制剂制造技术

本发明专利技术提供了海鞘素制剂、其制备方法、含这种制剂的生产的产品和药盒，和采用相同制剂治疗增生性疾病的方法。

【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及制剂。更特别地，涉及海鞘素(ecteinascidin)如海鞘素743的组合物和制剂。
技术介绍
海鞘素已被鉴定，其结构上的特征和制备的合成方法已有描述。参见，例如R.Sakai等，1992，Prco.Natl.Acad.Sci.USA 89，第11456-11460页，“Additionalantitumor ecteinascidins from Caribbean tunicateCrystal structures and activities invivo”；R.Menchaca等，2003，J.Org.Chem.68(23)，第8859-8866页，“Synthesis ofnatural ecteinascidins(ET-729，ET-745，ET-759B，ET-736，ET-637，ET-594)fromcyanosafracin B”；和I.Manzanares等，2001，Curr.Med.Chem.-Anti-Cancer Agents，1，第257-276页，“Advances in the Chemistry and Pharmacology of Ecteinascidins，A Promising New Class ofAnticancer Agents”；和其中的参考文献。这些参考文献描述了海鞘素类化合物。提供的海鞘素类化合物的例子为ET-743、ET-729、ET-745、ET-759A、ET-759B、ET-759C、ET-770、ET-815、ET-731、ET-745B、ET-722、ET-736、ET-738、ET-808、ET-752、ET-594、ET-552、ET-637、ET-652、ET-583、ET-597、ET-596、ET-639、ET-641和它们的衍生物，例如乙酰化形式、甲酰基化形式、甲基化形式和氧化物形式，例如N-氧化物形式。这种海鞘素类化合物的结构特征在此不再明确地给出，因为从在此提供的参考和引用文献的详细描述中，任何本领域的普通技术人员能从在此引用的和相关的文献中直接获得这样的信息。至少一种海鞘素类化合物，ET-743已被广泛地研究，在此，特别地，它将被提及用于说明本专利技术的特征。海鞘素743(ET-743)是从海生的被囊动物Ecteinascidia turbinata中分离的四氢异喹啉生物碱，且具有如下结构 US 5,256,663请求保护一种药物组合物，其含有ET-743与药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。ET-743、其化学性质、作用机理和临床前和临床进展的最近综述见vanKesteren，Ch.等，2003，Anti-Cancer Drugs，14(7)，第487-502页“Yondelis(trabectedin，ET-743)the development of an anticancer agent of marine origin”，和其中的参考文献。ET-743对生长在无胸腺小鼠上的多种人类肿瘤异种移植物，包括黑素瘤与卵巢和乳腺癌具有有效的抗肿瘤活性。在ET-743的I期临床研究中，在恶性毒瘤和卵巢和乳腺癌的患者身上观察到前途有望的效应。因此，这个新药现在在患有多种肿瘤疾病的癌症患者的数个II期临床试验中被深入研究。如在WO 0069411中有解释说明，其全文并入作为参考，ET-743以无菌的冻干产品供应和储存，产品含有ET-743，甘露醇和磷酸盐缓冲剂。优选制剂由0.9％氯化钠或其它合适的输注载体，250μgET-743与250mg甘露醇，34mg磷酸二氢钾和调节pH的磷酸制得。然后将此制剂重新构成和稀释用于静脉注射。ET-743是一种复杂的化学物质，如同其结构特征所显示。另外，ET-743显示有限的水溶性，并且其稳定性，尤其是在生物相容的形式和制剂中，是难于预测和实现的。这些特点挑战本领域的普通技术人员和常规的方法，尤其是当需要制备一种能够容易地用于医疗目的的ET-743制剂时。优选地，上述用途依赖于制剂，其特征包括以下一个或多个生物相容性，在环境条件下或尽可能接近于环境条件下的稳定性，具有尽可能长的半衰期，和易于重新构成的能力以形成在环境条件下或接近于环境条件下有尽可能长时间的稳定性的重新构成的溶液。然而，常规的制剂和制备这种制剂的方法不能提供如上面提及的所需的特点和特征。例如，引用的van Kesteren Ch.等2003年的综述报道了ET-743具有有限的水溶性。然而，通过调节pH至4，能达到适当的ET-743浓度。ET-743在水溶液中的不稳定性需要冻干以增加此药用产品的贮藏时的稳定性。为了稳定ET-743，一般将ET-743制备成无菌冻干产品，其每剂量单位含有250μg活性物质，250mg的甘露醇作为填充剂和pH为4的0.05M磷酸盐缓冲液。这种制剂在冰箱和室温下长期贮藏时是不稳定的，因此，应该避光贮藏在-15到-25℃之间。在静脉输注前，加5ml注射水重新构成，随后用标准生理盐水稀释。重新构成的溶液在环境温度下稳定最长达24小时。实际上含有250μg ET-743的产品是通过在模制瓶中将含有ET-743、甘露醇、磷酸盐缓冲剂和水的5ml溶液冷冻干燥制成的。含有1mg ET-743的模制瓶也是通过将20ml的此溶液冷冻干燥制成的。冷冻干燥通常包括冷冻溶液，在第一干燥期减少压力，以将水蒸汽通过升华从被冷冻的物质中除去，得到半干燥物质，和在第二干燥期提高温度，以将残留水分从半干燥物质中除去。然后将管瓶封口。上面描述的常规的ET-743制剂有几个缺点。其中之一是为了实现至少18个月的贮藏期，冻干的ET-743制剂必须贮藏在约-20℃以防止ET-743的分解。另外，ET-743制剂面临形成相对大量的作为杂质的ET-701的问题。ET-701是ET-743制剂冻干过程和贮藏中主要的杂质。它来自ET-743的水解且其结构如下 然而，杂质的形成减少或甚至阻碍使制剂符合标准的能力。因此，期望能提供制剂和其制备方法，其提供的实施方案中的组分不会轻易地和不可预期地被不能控制的杂质形成改变。此外，上面描述的常规ET-743制剂方法的另一缺点是为了获得冻干制剂必须冷冻干燥相对大量的5-20ml灌装体积的溶液。相反，应期望开发一种含有如ET-743一样复杂化合物的制剂的制造方法，使制成的制剂含有更高的活性物质浓度，以便因此减少要处理的体积。考虑到相对高的5或20ml的灌装体积，在冷冻干燥步骤的常规方法中需要时间和能量。随同时间和能量一起，尤其在第二干燥期，还有ET-743分解的风险。考虑到ET-743制剂作为抗肿瘤剂的潜力，需要提供一种制剂，其能解决常规制剂和制备方法不能达到或不能完全解决的问题。这些问题包括ET-743稳定性问题。ET-743制剂的实施方案应该优选显示有利的冷冻干燥特性，应该优选易于重新构成，和应该优选显示稀释特性，如用输注液体稀释，同时呈现出与此处提及的用于医疗用途的制剂一样多的所需特性。如上所述，ET-743制剂的实施方案应该在长期贮藏期间稳定。另外，该制剂及其制造方法应该满足生物相容性标准，并应该至少在用于输液的浓度下，有效使用无毒的制剂载体。Akers，MJ，在Jour本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种组合物，其含有海鞘素和二糖。

【技术特征摘要】
US 2004-10-29 60/6238131.一种组合物，其含有海鞘素和二糖。2.根据权利要求1的组合物，其中海鞘素包含ET-743。3.根据权利要求1或2的组合物，其中所述二糖选自乳糖、海藻糖、蔗糖和它们的混合物。4.根据权利要求3的组合物，其中所述二糖是蔗糖。5.根据前述任一项权利要求的组合物，其中ET-743与二糖的比例(w/w)为约1∶100到约1∶1500。6.根据权利要求5的组合物，其中ET-743与二糖的比例(w/w)为约1∶250到约1∶600。7.根据权利要求6的组合物，其中ET-743与二糖的比例(w/w)是约1∶400。8.根据前述任一项权利要求的组合物，其还含有缓冲剂。9.根据权利要求8的组合物，其中所述缓冲剂选自磷酸盐缓冲剂、柠檬酸盐缓冲剂、甘氨酸/盐酸缓冲剂和它们的混合物。10.根据前述任一项权利要求的组合物，其还含有表面活性剂。11.根据权利要求10的组合物，其中表面活性剂选自聚氧乙烯20脱水山梨醇单油酸酯、硬脂酸-40-聚烃氧基酯和它们的混合物。12.根据前述任一项权利要求的组合物，其中组合物是冻干制剂的形式。13.根据权利要求12的冻干制剂，其中冻干制剂是在管瓶中，并包括一定量的ET-743。14.根据权利要求13的冻干制剂，其中所述ET-743的量是约250μg...

【专利技术属性】
技术研发人员：P卡沃萨维，M托比奥巴雷拉，JH贝南，B纽詹，
申请(专利权)人：法马马私人股份有限公司，
类型：发明
国别省市：ES[西班牙]