一种螺环类化合物、包含其药物组合物及其应用制造技术

本发明专利技术提供了一种螺环类化合物、包含其药物组合物及其应用。所述的螺环类化合物干扰menin蛋白与MLL1或MLL2或MLL

【技术实现步骤摘要】
一种螺环类化合物、包含其药物组合物及其应用


[0001]本专利技术属于药物化学领域，具体涉及一类螺环类化合物、包含其药物组合物及其应用。

技术介绍

[0002]混合系白血病(mixed-lineage leukemia，MLL)蛋白是一种组蛋白甲基转移酶，在基因转录调控过程中起着重要作用。包括急性髓性白血病(acute myeloblastic leukemia，AML)、急性淋巴细胞白血病(acute lymphoblastic leukemia，ALL)和混合系白血病在内的大部分急性白血病均被发现位于11号染色体q23带位置上的MLL基因常常发生易位，与大约80种蛋白(如AF4、AF9、ENL、AF10、ELL、AF6、AF1p、GAS7等)的其中之一形成MLL融合(MLL-r)蛋白。MLL-r蛋白大约保留了MLL蛋白N端1400个氨基酸序列，而缺少C端的甲基转移酶活性区域，并且能异常调节包括HOX与MEIS1在内的多种癌基因的转录，促进细胞增殖，最终导致癌症的发生。MLL基因染色体易位的白血病患者通常预后较差，5年生存率低于40％(Slany，Haematologica，2009，94，984-993.)。
[0003]Menin蛋白，由多发性内分泌腺肿瘤(Multiple Endocrine Neoplasia，MEN)基因编码，是一种广泛表达的核蛋白，与DNA的复制和修复蛋白、染色质修饰蛋白、多种转录因子进行相互作用(Agarwal et al.，Horm Metab Res，2005，37，369-374.)。Menin蛋白能与包括MLL1、MLL2和MLL-r蛋白等MLL蛋白的N端进行结合，这种结合对MLL蛋白的致癌活性是所必须的(Yokoyama et al.，Cell，2005，123，207-218；Cierpicki and Grembecka，Future Med.Chem.，2014，6，447-462.)。干扰menin和MLL-r蛋白之间的相互作用，能够体内外选择性地抑制MLL-r白血病细胞的增殖(Grembecka et al.，Nat.Chem.Biol.，2012，8，277-284；Borkin et al.，Cancer cell，2015，27，589-602.)
[0004]在特定的血液瘤中存在某些特定基因异常或突变，例如核孔蛋白98(NUP98)基因融合，核磷蛋白(NPM1)基因突变，DNA甲基转移酶3A(DNMT3A)突变，MLL基因扩增等，这些异常或突变，往往也伴随着高水平的HOX基因的表达。尤文氏肉瘤中后向HOXD基因尤其是HOXD13异常过表达，并伴随着高水平的meinin和MLL1蛋白，而HOXD13是menin和MLL1调控的下游基因。
[0005]因此，干扰menin和MLL蛋白之间的相互作用，尤其是通过共价结合干扰menin和MLL蛋白之间的相互作用是一个非常有前景的治疗肿瘤的策略。目前本领域尚迫切需要研发出能够干扰menin和MLL蛋白相互作用的有效药物。

技术实现思路

[0006]针对现有技术的不足，本专利技术的目的在于提供一种螺环类化合物、包含其药物组合物及其应用，所述螺环类化合物、包含其药物组合物能够干扰menin和MLL蛋白相互作用。
[0007]为达此目的，本专利技术采用以下技术方案：
[0008]第一方面，本专利技术提供一种螺环类化合物，所述螺环类化合物的结构式如下式I所
示：
[0009][0010]其中，
[0011]R1选自-C(O)(NR
a
R
b
)(即)；其中，R
a
、R
b
各自独立地选自H、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的3-8元环烷基和任选取代的4-8元杂环基，或R
a
与R
b
与N相连形成任选取代的4-8元杂环；其中，所述杂环包含1-3个选自N、O、S、P的杂原子；
[0012]R2选自H、卤素、甲基和三氟甲基；
[0013]R3选自H和卤素；
[0014]R4选自H、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C1-C4烷氧基、任选取代的C1-C4烷氨基、卤素、-NH2、-NO2、-COOH、-CN、-OH、任选取代的C1-C6烷基砜基、任选取代的C1-C6烷基亚砜基、任选取代的C1-C6烷基硫基、-NHCOCR4'＝CH2(即)、-NHCOCHR
4'
R
4”(即)、-SO2C(R
4'
)＝CH2(即)、-NHSO
2 CR
4'
＝CH2(即)和-NHSO2CHR
4'
R
4”(即)；其中，R
4'
选自H、甲基和氟；R
4”选自氯和溴原子；
[0015]Y、Z分别独立地选自N和CH，且Y和Z至少有一个为N；
[0016]W选自N和C；
[0017]V选自N和CR
V
，其中，R
V
为H、卤素、-CN、-OH、-NH2、任选取代的C1-C4烷基、任选取代的C1-C4烷氧基、任选取代的C1-C4烷氨基或任选取代的(C1-C4烷基)2氨基；
[0018]U1、U2、U3、U4、U5、U6、U7、U8分别独立地选自：-C(R')(R”)-(即)、-C(R')(R”)-C(R”')(R
””
)-(即)、-C(＝O)-(即)、-C(R')(R”)-C(＝O)-(即)、-C(R')(R”)-O-(即)、-C(R')(R”)-NR”'-(即)和-N＝C(NH2)-(即)，且U1、U2、U3、U4中至多有一个为-C(＝O)-、-C(R')(R”)-C(＝O)-、-C(R')(R”)-O-、或-C(R')(R”)-NR”'-，U5、U6中至多有一个为-C(＝O)-、-C(R')(R”)-C(＝O)-、-C(R')(R”)-O-、-C(R')
(R”)-NR”'-、或-N＝C(NH2)-，U7、U8中至多有一个为-C(＝O)-、-C(R')(R”)-C(＝O)-、-C(R')(R”)-O-、-C(R')(R”)-NR”'-、或-N＝C(NH2)-；
[0019]每一个R'分别独立地选自：H、卤素、任选取代的C1-C4烷基、任选取代的C1-C4烷氧基和氰基；
[0020]每一个R”分别独立地选自：H、卤素、任选取代的C1-C4烷基、任选取代的C1-C4烷氧基和氰基；
[0021]每一个R”'分别独立地选自：H、卤素、任选取代的C1-C4烷基、任选取代的C1-C4烷氧基和氰基；
[0022]每一个R”'分别独立地选自：H、卤素、任选取代的C1-C4烷基、任选取代的C1-C4烷氧基和氰基；
[0023]A为任选取代的6-16元芳香环或任选取代的5-16元杂芳香环；其中，所述的杂芳香环包含1-3个选自N、O、S、P的杂原子；
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种螺环类化合物，其特征在于，所述螺环类化合物的结构式如下式I所示：其中，R1选自-C(O)(NR
a
R
b
)；其中，R
a
、R
b
各自独立地选自H、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的3-8元环烷基和任选取代的4-8元杂环基，或R
a
与R
b
与N相连形成任选取代的4-8元杂环；其中，所述杂环包含1-3个选自N、O、S、P的杂原子；R2选自H、卤素、甲基和三氟甲基；R3选自H和卤素；R4选自H、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C1-C4烷氧基、任选取代的C1-C4烷氨基、卤素、-NH2、-NO2、-COOH、-CN、-OH、任选取代的C1-C6烷基砜基、任选取代的C1-C6烷基亚砜基、任选取代的C1-C6烷基硫基、-NHCOCR
4'
＝CH2、-NHCOCHR
4'
R
4”、-SO2C(R
4'
)＝CH2、-NHSO2CR
4'
＝CH2和-NHSO2CHR
4'
R
4”；其中，R
4'
选自H、甲基和氟；R
4”选自氯和溴原子；Y、Z分别独立地选自N和CH，且Y和Z至少有一个为N；W选自N和C；V选自N和CR
V
，其中，R
V
为H、卤素、-CN、-OH、-NH2、任选取代的C1-C4烷基、任选取代的C1-C4烷氧基、任选取代的C1-C4烷氨基或任选取代的(C1-C4烷基)2氨基；U1、U2、U3、U4、U5、U6、U7、U8分别独立地选自：-C(R')(R”)-、-C(R')(R”)-C(R”')(R
””
)-、-C(＝O)-、-C(R')(R”)-C(＝O)-、-C(R')(R”)-O-、-C(R')(R”)-NR”'-和-N＝C(NH2)-，且U1、U2、U3、U4中至多有一个为-C(＝O)-、-C(R')(R”)-C(＝O)-、-C(R')(R”)-O-或-C(R')(R”)-NR”'-，U5、U6中至多有一个为-C(＝O)-、-C(R')(R”)-C(＝O)-、-C(R')(R”)-O-、-C(R')(R”)-NR”'-或-N＝C(NH2)-，U7、U8中至多有一个为-C(＝O)-、-C(R')(R”)-C(＝O)-、-C(R')(R”)-O-、-C(R')(R”)-NR”'-或-N＝C(NH2)-；每一个R'分别独立地选自：H、卤素、任选取代的C1-C4烷基、任选取代的C1-C4烷氧基和氰基；每一个R”分别独立地选自：H、卤素、任选取代的C1-C4烷基、任选取代的C1-C4烷氧基和氰基；每一个R”'分别独立地选自：H、卤素、任选取代的C1-C4烷基、任选取代的C1-C4烷氧基和氰基；每一个R
””
分别独立地选自：H、卤素、任选取代的C1-C4烷基、任选取代的C1-C4烷氧基
和氰基；A为任选取代的6-16元芳香环或任选取代的5-16元杂芳香环；其中，所述的杂芳香环包含1-3个选自N、O、S、P的杂原子；L1为不存在、-CR
L1'
R
L1”-
、-CO-、-SO
2-、-SO-、-C(N＝N)-、氧或-NH-；其中，R
L1'
、R
L1”分别独立地选自：H、任意取代的C1-C4烷基和卤素，或R
L1'
与R
L1”与相连的碳原子形成任选取代的3-8元饱和或不饱和环烷、任选取代的4-8元饱和或不饱和杂环；其中，所述杂环包含1-3个选自N、O、S、P的杂原子；L2选自：-SO
2-、-SO-、-CO-、-CF
2-和-C(N＝N)-；L3选自：氧原子、硫原子、-SO
2-、-SO-、-CO-、-CR
L3'
R
L3”-
和-NR
L3”'-；其中，R
L3'
、R
L3”分别独立地选自：H、任意取代的C1-C4烷基和卤素，或R
L3'
和R
L3”与相连的碳原子形成任选取代的3-8元饱和或不饱和环烷、任选取代的4-8元饱和或不饱和杂环；其中，所述杂环包含1-3个选自N、O、S、P的杂原子；R
L3”'
选自：H、任意取代的C1-C4烷基、任意取代的3-8元饱和或不饱和环烷和任意取代的4-8元饱和或不饱和杂环，其中，所述杂环包含1-3个选自N、O、S、P的杂原子；X选自：碳原子、-S-和-SO-；R5选自：-CH2R
5'
、其中，R
5'
为氟或氯原子；R
5”为H、甲基或氟原子；R
5”'
选自：H、任选取代的C1-C4烷基、任选取代的C1-C4烷氧基、任选取代的C1-C4烷氨基、任选取代的(C1-C4烷基)2氨基、任选取代的C1-C4烷硫基、任选取代的3-8元饱和或不饱和环烷基、任选取代的4-8元饱和或不饱和杂环基和取代或未取代的C2-C4酰基；其中，所述杂环基包含1-3个选自N、O、S、P的杂原子；...

【专利技术属性】
技术研发人员：陈旭星，李京，陈艳红，赵兆，
申请(专利权)人：苏州优理生物医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：