一种异丁酸酯核苷化合物的晶型及制备方法技术

本发明专利技术提供一种异丁酸酯核苷化合物的晶型及制备方法，所述晶型为III；其X射线粉末衍射图谱在衍射角2θ为8.47

【技术实现步骤摘要】
一种异丁酸酯核苷化合物的晶型及制备方法


[0001]本专利技术属于医药
，涉及一种异丁酸酯核苷化合物的晶型及制备方法。

技术介绍

[0002]新型冠状病毒(严重急性呼吸综合征冠状病毒2，SARS
‑
CoV
‑
2)是一种具有包膜的单链RNA病毒，为β属冠状病毒。与SARS和MERS类似，SARS
‑
CoV
‑
2基因组编码非结构蛋白：3C样蛋白酶(3
‑
chymotrypsin
‑
like protease，3CLpro)、木瓜蛋白酶样蛋白酶(papain
‑
likeprotease，PLpro)、解旋酶(helicase)和RNA依赖RNA聚合酶(RNA
‑ꢀ
dependent RNA polymerase，RdRp)；结构蛋白：如棘突糖蛋白(spike glycoprotein)和附属蛋白(accessory proteins)。新冠病毒的表面棘突糖蛋白与人体细胞表面血管紧张素转换酶(ACE2)受体的结合从而感染人的呼吸道上皮细胞。病毒在进入宿主细胞后解体，将核衣壳和病毒RNA释放到细胞质中，病毒RNA 5
′
末端开放阅读框(ORF1a/b)将编码多聚蛋白质(pp1a和pp1ab)，它们对病毒复制所需酶的加工、成熟起重要作用。pp1a和pp1ab可被木瓜蛋白酶样蛋白酶(PLpro)和3C样蛋白酶(3CLpro)裂解，产生非结构蛋白，包括RNA 依赖性RNA聚合酶和解螺旋酶等，它们对于新冠病毒的转录和复制的起着关键的作用。目前，冠状病毒识别受体的表面棘突糖蛋白、参与复制及转录过程的重要蛋白3CLpro、 PLpro与RdRp是四个十分具有抗病毒药物研发吸引力的靶点。
[0003]式A所示化合物是作用于RdRp的具有良好口服生物利用度和良好体内外抗冠状病毒活性的核苷类似物，申请人已经申请了描述该化合物治疗病毒感染的应用专利和合成工艺专利详见中国专利申请：CN202111083730.9和CN202110621245.6
[0004][0005]药物多晶型是药品研发中的常见现象，是影响药品质量的重要因素。同一药物的不同晶型在外观、溶解度、熔点、溶出度、生物有效性等方面可能会有显著不同，也会对药物的稳定性、生物利用度及疗效产生不同的影响。因此，在药品研发中，应全面考虑药品的多晶型问题。
[0006]专利技术人对式A所示化合物的晶型进行了相关研究，发现了制备工艺简单、稳定性好和溶解度高的晶型。

技术实现思路

[0007]本专利技术主要涉及式A所示化合物的晶型III。本专利技术提供的部分晶型具有制备工艺简单、制备重现性高有利于工业化生产，物理和化学稳定性好适合于制剂中使用、。
[0008]另一方面，本专利技术还提供了式A所示化合物晶型IIII的制备方法、组合物和用途等。
[0009]第一方面，本专利技术提供一种式A所示化合物的晶型。
[0010]一种式A所示化合物的晶型III，
[0011]在一些实施例中，所述式A所示化合物晶型III的X射线粉末衍射图谱在衍射角2θ为 8.47
±
0.2
°
、16.87
±
0.2
°
、17.47
±
0.2
°
、22.13
±
0.2
°
和28.66
±
0.2
°
处有特征峰。
[0012]在一些实施例中，所述式A所示化合物晶型I的X射线粉末衍射图谱在衍射角2θ为 8.47
±
0.2
°
、16.87
±
0.2
°
、17.47
±
0.2
°
、22.13
±
0.2
°
、28.66
±
0.2
°
、10.52
±
0.2
°
、 11.80
±
0.2
°
、14.04
±
0.2
°
处有特征峰。
[0013]在一些实施例中，所述式A所示化合物晶型III的X射线粉末衍射图谱在衍射角2θ
±
0.2
°
为8.475、10.523、11.808、14.043、15.331、16.878、17.470、20.293、21.106、 22.131、23.733、24.074、24.545、24.915、25.688、26.147、26.528、26.778、27.526、 28.079、28.669、30.126、30.783、31.044、31.689、32.110、32.793、33.304、34.868、 35.431 35.746、36.494、37.007、37.887处有特征峰。
[0014]在一些实施例中，所述式A所示化合物晶型III的X射线粉末衍射图谱基本如图1所示，所述式A所示化合物晶型III的差示扫描量热曲线(DSC)基本上如图4所示，热重分析曲线(TGA)基本上如图5所示；在一些实施例中，所述晶型III 是基本上纯净的，所述晶型III基本上不含有一种或多种其它晶型。
[0015]第二方面，本专利技术提供一种制备第一方面所述式A所示化合物晶型III的方法。
[0016]一种制备第一方面所述式A所示化合物晶型III的方法，其包括：
[0017]取式A所示化合物，室温下溶解于水中，冷却至
‑
5.0℃
‑
5.0℃，加入酯类溶剂，析出固体，过滤，滤饼挥干溶剂，得到所述晶型；
[0018]每100克所述式A所示化合物，所述水的用量可以为200ml
‑
500ml，酯类溶剂的用量为100ml
‑
200ml。在一些实施例中，每一克所述式A所示化合物，所述水的用量为50
‑ꢀ
300ml，酯类溶剂的用量为50
‑
200ml。在一些实施例中，所述酯类溶剂选自甲酸甲酯、乙酸乙酯或乙酸异丁酯等。
[0019]在一些实施例中，所述晶型III的方法，其包括：在20℃
‑
30℃下，往反应容器中加入水，加入有机酸，再加入INT
‑
1，室温下搅拌24小时以上，取样检测(INT
‑
2的峰面积小于0.5％)视为反应结束，冷却至
‑
5.0℃
‑
5.0℃，加入酯类溶剂，加入碱性水溶液调节至pH 7
‑
8，搅拌1小时以上，过滤，滤饼水洗
[0020][0021]在一些实施例中，所述有机酸为甲酸或乙酸，所述有机酸与水的体积比为3:1至1:1，优选为约2:1；所述酯类溶剂选自甲酸甲酯、乙酸乙酯或乙酸异丁酯本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.式A所示化合物的晶型，其特征在于，晶型III的X射线粉末衍射图谱在衍射角2θ为8.47
±
0.2
°
、16.87
±
0.2
°
、17.47
±
0.2
°
、22.13
±
0.2
°
和28.66
±
0.2
°
处有特征峰。2.根据权利要求1所述的晶型，所述晶型III的X射线粉末衍射图谱在衍射角2θ为8.47
±
0.2
°
、16.87
±
0.2
°
、17.47
±
0.2
°
、22.13
±
0.2
°
、28.66
±
0.2
°
、10.52
±
0.2
°
、11.80
±
0.2
°
、14.04
±
0.2
°
处有特征峰。3.根据权利要求1所述的晶型，所述晶型III的X射线粉末衍射图谱在衍射角2θ
±
0.2
°
为8.475、10.523、11.808、14.043、15.331、16.878、17.470、20.293、21.106、22.131、23.733、24.074、24.545、24.915、25.688、26.147、26.528、26.778、27.526、28.079、28.669、30.126、30.783、31.044、31.689、32.110、32...

【专利技术属性】
技术研发人员：张绪穆，李迎君，周启璠，李官官，
申请(专利权)人：深圳安泰维生物医药有限公司，
类型：发明
国别省市：