一种合成用于制备BRD4蛋白抑制剂的中间体E8的方法技术

本发明专利技术提供了一种合成用于制备BRD4蛋白抑制剂9

【技术实现步骤摘要】
一种合成用于制备BRD4蛋白抑制剂的中间体E8的方法


[0001]本专利技术涉及化学合成领域，具体涉及一种合成用于制备BRD4蛋白抑制剂的中间体的方法。

技术介绍

[0002]Bromodomain(BRD)是一类能够特异性识别组蛋白中的乙酰化赖氨酸的保守蛋白结构域，通过与乙酰化赖氨酸结合促使染色质重塑因子和转录因子等相关蛋白富集于特定的转录位点，改变RNA聚合酶Ⅱ的活性，调节基因的转录表达。BRD4蛋白能够直接导致RNA拓扑异构酶Ⅱ的C端磷酰化，影响RNA聚合酶所介导的基因转录。研究证实，BRD4蛋白与人类许多疾病的发生都有密切关系。
[0003]2010年报道了一类具有苯并二氮类化合物，例如I
‑
BET762(2010,Nature,v468,1119
‑
1123)，这类化合物与BET Bromodomain BRD4的BD1结构域和BD2结构域具有很高的结合能力。在动物模型上，I
‑
BET762能够调控相关基因转录，具有治疗炎性疾病和肿瘤疾病的潜在疗效(2011,Nature,v478,529
‑
533)。三期临床化合物RVX
‑
208，能够提高人体内高密度脂蛋白(HDL)，其临床主要用于冠状动脉病变相关的心脏疾病治疗药物的开发。研究表明，RVX
‑
208也具有结合BET Bromodomain BRD4的BD1和BD2结构域的功能。
[0004]OTX
‑
015是Merck公司收购并临床开发的一类新颖的抗肿瘤药物。OTX
‑
015与BET Bromodomain BRD4的BD1结构域和BD2结构域具有很好的结合能力，在动物模型上，OTX
‑
015具有很好的抗肿瘤疗效(2013,Cancer Cell,v24,777
‑
790)。
[0005]因此，研究BET Bromodomain BRD4的BD1结构域和BD2结构域抑制剂是一个重要的药物开发方向，在治疗糖尿病、炎性疾病、癌症和心脏疾病以及作为男性避孕药物方面，都具有潜在的药物应用前景。
[0006]WO2020156357A1报道了一种具有苯并七元环结构的化合物、其制备方法及其在制备用于治疗BET BRD4的活性或表达量相关疾病的药物中的用途。在制备该化合物前，首先需要合成重要的中间体化合物。
[0007]WO2020156357A1中相关中间体合成路线如下：
[0008][0009]其中，在合成1
‑
(5
‑
溴
‑2‑
碘苯基)内
‑2‑
烯
‑1‑
酮(C
‑
3)的需要加热至110℃的第二步中，温度会瞬间从110℃升至160℃，存在巨大的潜在危险。并且，在合成3
‑
叠氮基
‑1‑
(5
‑
溴
‑2‑
(丙
‑1‑
炔
‑1‑
基)苯基)丙
‑1‑
醇(C
‑
7)的第六步中，N,N
‑
二甲基甲酰胺(DMF)的回流温度为153℃，时间是6
‑
8个小时，而叠氮化合物在长时间高温加热的情况下存在发生爆炸的风险。同时，该合成路线以1
‑
(5
‑
溴
‑2‑
氨基苯基)乙酮为起始原料，价格昂贵。此外，该合成路线还存在收率不高的缺点。
[0010]因此，本领域亟需新的合成用于制备BRD4蛋白抑制剂的中间体的方法，该方法不存在上述的问题，并且还可以采用价格低廉的起始原料。

技术实现思路

[0011]有鉴于此，本专利技术提供了一种新的合成用于制备BRD4蛋白抑制剂的中间体E8的方法，以解决现有技术中存在的上述问题。
[0012]本专利技术提供了一种合成用于制备BRD4蛋白抑制剂的中间体E8的方法，所述中间体E8的结构如下所示：
[0013][0014]其中，X2表示卤素如F、Cl、Br或I；
[0015]所述方法包括以下步骤：
[0016]S1：使化合物E1 2,5
‑
双卤代苯甲醛与米氏酸在碱性物质例如三乙胺的催化下发生Knoevenagel缩合反应，得到化合物E2：
[0017][0018]其中，X1、X2各自独立地表示卤素如F、Cl、Br或I；
[0019]S2：使化合物E2在还原剂例如硼烷的作用下发生还原反应，得到化合物E3：
[0020][0021]S3：使化合物E3与叠氮化试剂例如叠氮磷酸二苯酯发生取代反应，得到化合物E4：
[0022][0023]S4：使化合物E4与丙炔基化合物R1‑
C≡C
‑
CH3如1
‑
(三甲基硅基)丙炔、CuI发生click反应，得到化合物E5：
[0024][0025]其中，R1为含硅基的末端炔烃保护基例如三甲基硅基(TMS)、甲基二苯基硅基(MDPS)、三乙基硅基(TES)、二甲基异丙基硅基(DMIPS)、叔丁基二甲基硅基(TBS)、叔丁基二苯基硅基(TBDPS)、叔己基二甲基硅基(TDS)、三异丙基硅基(TIPS)；
[0026]S5：使化合物E5在催化剂例如二(三苯基膦)二氯化钯的作用下，发生C
‑
H活化反应，得到化合物E6：
[0027][0028]S6：使化合物E6与卤代试剂例如N
‑
溴代琥珀酰亚胺发生取代反应，得到化合物E7：
[0029][0030]其中，X3表示卤素如F、Cl、Br或I；
[0031]S7：使化合物E7与氨发生取代反应，得到中间体E8：
[0032][0033]在本专利技术提供的合成用于制备BRD4蛋白抑制剂的中间体E8的方法中，通过使用2,5
‑
双卤代苯甲醛作为起始原料，相对于使用1
‑
(5
‑
溴
‑2‑
氨基苯基)乙酮作为起始原料，原料成本降低了3倍，并且通过起始原料的改变还避免了原路线出现的反应过程中剧烈放热的现象。本专利技术还进一步改进了合成路线，在低温下从化合物E4到E5合成小环，避免了原技术路线中温度瞬间上升(从110℃瞬间升至160℃)而存在的潜在危险，并且避免了叠氮化合物在长时间高温加热(在153℃加热8小时)的情况下会引起的叠氮爆炸风险。此外，本专利技术提供的合成路线减少了反应步骤，大幅提高了收率，E1
‑
E8总收率16.7％。
附图说明
[0034]为了更清楚地说明本专利技术实施例或现有技术中的技术方案，下面将对实施例中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本专利技术的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种合成用于制备BRD4蛋白抑制剂的中间体E8的方法，所述中间体E8的结构如下所示：其中，X2表示卤素如F、Cl、Br或I；所述方法包括以下步骤：S1：使化合物E1 2,5
‑
双卤代苯甲醛与米氏酸在碱性物质例如三乙胺的催化下发生Knoevenagel缩合反应，得到化合物E2：其中，X1、X2各自独立地表示卤素如F、Cl、Br或I；S2：使化合物E2在还原剂例如硼烷的作用下发生还原反应，得到化合物E3：S3：使化合物E3与叠氮化试剂例如叠氮磷酸二苯酯发生取代反应，得到化合物E4：
S4：使化合物E4与丙炔基化合物R1‑
C≡C
‑
CH3如1
‑
(三甲基硅基)丙炔、CuI发生click反应，得到化合物E5：其中，R1为含硅基的末端炔烃保护基例如三甲基硅基(TMS)、甲基二苯基硅基(MDPS)、三乙基硅基(TES)、二甲基异丙基硅基(DMIPS)、叔丁基二甲基硅基(TBS)、叔丁基二苯基硅基(TBDPS)、叔己基二甲基硅基(TDS)、三异丙基硅基(TIPS)；S5：使化合物E5在催化剂例如二(三苯基膦)二氯化钯的作用下，发生C
‑
H活化反应，得到化合物E6：S6：使化合物E6与卤代试剂例如N
‑
溴代琥珀酰亚胺发生取代反应，得到化合物E7：其中，X3表示卤素如F、Cl、Br或I；S7：使化合物E7与氨发生取代反应，得到中间体E8：
2.根据权利要求1所述的方法，其中，在步骤S1中，在
‑
10℃至30℃，将甲酸、碱性物质例如三乙胺、化合物E1、米氏酸混合，升温至30℃至100℃，进行所述Knoevenagel缩合反应。...

【专利技术属性】
技术研发人员：任海锐，蔡保理，李昊，尹鲲，张会娟，
申请(专利权)人：博诺康源北京药业科技有限公司，
类型：发明
国别省市：