一种合成维兰特罗及其盐的方法技术

本发明专利技术公开了维兰特罗及其盐的制备方法，该方法使用1,6

【技术实现步骤摘要】
一种合成维兰特罗及其盐的方法


[0001]本专利技术涉及制药领域，尤其涉及一种合成维兰特罗及其盐的方法。

技术介绍

[0002]β2‑
肾上腺素受体激动剂是临床上应用最为广泛的治疗哮喘和慢性阻塞性肺病的药物。维兰特罗三苯乙酸盐(Vilanterol trifenatate)是由葛兰素集团有限公司开发的一种新型超长效β2‑
肾上腺素受体激动剂，具有支气管扩张作用。维兰特罗三苯乙酸盐的化学名称是4
‑
{(1R)
‑2‑
[(6
‑
{2
‑
[(2,6
‑
二氯苄基)氧基]‑
乙氧基}己基)氨基]‑1‑
羟基乙基}
‑2‑
(羟甲基)苯酚三苯乙酸盐，其结构式如下：
[0003][0004]目前使用最多的合成维兰特罗三苯乙酸盐的路线如下：(1)使原料SM1
’
(2
‑
(溴甲基)
‑
1,3
‑
二氯苯)与乙二醇反应、蒸馏得到中间体1
’
(IM1
’
，2
‑
(2,6
‑
二氯苄基氧基)乙醇)；(2)使中间体1
’
(IM1
’
)与原料SM2
’
(1,6
‑
二溴己烷)反应生成中间体2
’
(IM2
’
，2
‑
((2
‑
((6
‑
溴己基)氧基)乙氧基)甲基)
‑
1,3
‑
二氯苯)，并对中间体2
’
(IM2
’
)进行减压蒸馏以除去过量的1,6
‑
二溴己烷；(3)使中间体2
’
(IM2
’
)与原料SM3
’
((5R)
‑5‑
(2,2
‑
二甲基
‑
4H
‑
1,3
‑
苯并二氧芑
‑6‑
基)
‑
1,3
‑
噁唑烷
‑2‑
酮)反应生成中间体3
’
(IM3
’
，(5R)
‑3‑
{6
‑
[2
‑
(2,6
‑
二氯苄基氧基)
‑
乙氧基]‑
己基}5
‑
(2,2
‑
二甲基
‑
4H
‑
苯并[1,3]二氧芑
‑6‑
基)
‑
噁唑烷
‑2‑
酮)；(4)使中间体3
’
(IM3
’
)不经过纯化直接进行碱性开环得到中间体4
’
(IM4
’
，((R)
‑2‑
((6
‑
(2
‑
((2,6
‑
二氯苄基)氧基)乙氧基)己基)氨基)
‑1‑
(2,2
‑
二甲基
‑
4H
‑
苯并[1,3]二氧芑
‑6‑
基)乙醇)；(5)中间体4(IM4
’
)酸性水解得到中间体5
’
(IM5
’
，4
‑
{(1R)
‑2‑
[(6
‑
{2
‑
[(2,6
‑
二氯苄基)氧基]‑
乙氧基}己基)氨基]‑1‑
羟基乙基}
‑2‑
(羟甲基)苯酚)；(6)使中间体5
’
(IM5
’
)与三苯乙酸成盐生成维兰特罗三苯乙酸盐，合成路线图如下：
[0005][0006]维兰特罗三苯乙酸盐
[0007]该合成路线存在以下缺点：中间体2
’
(IM2
’
)中的1,6
‑
二溴己烷沸点高，需要高真空减压蒸馏除去，能耗大、生产周期长；中间体2(IM2
’
)中的溴代物杂质是潜在的基因毒杂质，其含量较多；采用的是一锅法投料，中间体均是油状物，缺少质量控制，无法满足申报要求。
[0008]有鉴于此，特提出本专利技术。

技术实现思路

[0009]本专利技术人意外地发现：在维兰特罗盐的制备过程中，采用1,6
‑
己二醇代替1,6
‑
二溴己烷，可以避免高温减压蒸馏带来的高能耗、高污染，同时避免基因毒杂质的引入；并且，在其中涉及到的中间体4经历成盐精制步骤后，可以避免一锅法、增加杂质研究，产品质量可控。
[0010]因此，在第一方面，本专利技术提供了一种合成维兰特罗的方法，所述方法包括以下步骤：
[0011]1)使原料2
‑
(2,6
‑
二氯苄基氧基)乙醇
[0012][0013]与1,6
‑
己二醇反应生成中间体1，即2
‑
[2
‑
(6
‑
羟基
‑
己氧基)
‑
乙氧基甲基]‑
1,3
‑
二氯苯：
[0014][0015]2)在合适的缚酸剂的存在下，使中间体1与磺酰氯反应生成中间体1的磺酸酯，作为中间体2；
[0016]3)在合适的相转移催化剂和碱的存在下，使中间体2与原料(5R)
‑5‑
(2,2
‑
二甲基
‑
4H
‑
1,3
‑
苯并二氧芑
‑6‑
基)
‑
1,3
‑
噁唑烷
‑2‑
酮
[0017][0018]在40℃
‑
80℃反应生成中间体3，即(5R)
‑3‑
{6
‑
[2
‑
(2,6
‑
二氯苄基氧基)
‑
乙氧基]‑
己基}5
‑
(2,2
‑
二甲基
‑
4H
‑
苯并[1,3]二氧芑
‑6‑
基)
‑
噁唑烷
‑2‑
酮：
[0019][0020]4)使中间体3与碱在回流温度反应生成中间体4，即(R)
‑2‑
((6
‑
(2
‑
((2,6
‑
二氯苄基)氧基)乙氧基)己基)氨基)
‑1‑
(2,2
‑
二甲基
‑
4H<本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种合成维兰特罗的方法，所述方法包括以下步骤：1)使原料2
‑
(2,6
‑
二氯苄基氧基)乙醇与1,6
‑
己二醇反应生成中间体1，即2
‑
[2
‑
(6
‑
羟基
‑
己氧基)
‑
乙氧基甲基]
‑
1,3
‑
二氯苯：2)在合适的缚酸剂的存在下，使中间体1与磺酰氯反应(例如在0℃至5℃)生成中间体1的磺酸酯，作为中间体2；3)在合适的相转移催化剂和碱的存在下，使中间体2与原料(5R)
‑5‑
(2,2
‑
二甲基
‑
4H
‑
1,3
‑
苯并二氧芑
‑6‑
基)
‑
1,3
‑
噁唑烷
‑2‑
酮在40℃
‑
80℃反应生成中间体3，即(5R)
‑3‑
{6
‑
[2
‑
(2,6
‑
二氯苄基氧基)
‑
乙氧基]
‑
己基}5
‑
(2,2
‑
二甲基
‑
4H
‑
苯并[1,3]二氧芑
‑6‑
基)
‑
噁唑烷
‑2‑
酮：4)使中间体3与碱在回流温度反应生成中间体4，即(R)
‑2‑
((6
‑
(2
‑
((2,6
‑
二氯苄基)氧基)乙氧基)己基)氨基)
‑1‑
(2,2
‑
二甲基
‑
4H
‑
苯并[1,3]二氧芑
‑6‑
基)乙醇：基)乙醇：5)在合适的酸(例如盐酸、硫酸、醋酸、或磷酸)的存在下使中间体4发生水解反应，生成维兰特罗，即4
‑
{(1R)
‑2‑
[(6
‑
{2
‑
[(2,6
‑
二氯苄基)氧基]
‑
乙氧基}己基)氨基]
‑1‑
羟基乙基}
‑2‑
(羟甲基)苯酚：
2.一种合成维兰特罗盐的方法，所述方法包括以下步骤：1)使原料2
‑
(2,6
‑
二氯苄基氧基)乙醇与1,6
‑
己二醇反应生成中间体1，即2
‑
[2
‑
(6
‑
羟基
‑
己氧基)
‑
乙氧基甲基]
‑
1,3
‑
二氯苯：2)在合适的缚酸剂的存在下，使中间体1与磺酰氯反应(例如在0℃至5℃)生成中间体1的磺酸酯，作为中间体2；3)在合适的相转移催化剂和碱的存在下，使中间体2与原料(5R)
‑5‑
(2,2
‑
二甲基
‑
4H
‑
1,3
‑
苯并二氧芑
‑6‑
基)
‑
1,3
‑
噁唑烷
‑2‑
酮在40℃
‑
80℃反应生成中间体3，即(5R)
‑3‑
{6
‑
[2
‑
(2,6
‑
二氯苄基氧基)
‑
乙氧基]
‑
己基}5
‑
(2,2
‑
二甲基
‑
4H
‑
苯并[1,3]二氧芑
‑6‑
基)
‑
噁唑烷
‑2‑
酮：酮：4)使中间体3与碱在回流温度反应生成中间体4，即(R)
‑2‑
((6
‑
(2
‑
((2,6
‑
二氯苄基)氧基)乙氧基)己基)氨基)
‑1‑
(2,2
‑
二甲基
‑
4H
‑
苯并[1,3]二氧芑
‑6‑
基)乙醇：5)在合适的酸(例如盐酸、硫酸、醋酸、或磷酸)的存在下使中间体4发生水解反应生成维兰特罗，即
4
‑
{(1R)
‑2‑
[(6
‑
{2
‑
[(2,6
‑
二氯苄基)氧基]
‑
乙氧基}己基)氨基]
‑1‑
羟基乙基}
‑2‑
(羟甲基)苯酚：6)使维兰特罗与酸(如三苯乙酸、醋酸、马来酸、富马酸，优选三苯乙酸)在回流温度下反应生成维兰特罗盐。3.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于，步骤1)包括：a)使1,6
‑
己二醇与碱金属的氢氧化物(如氢氧化钠、氢氧化钾)在110℃至120℃反应生成1,6
‑
己二醇盐，或者使1,6
‑
己二醇与金属钠反应生成醇钠；b)在缚酸剂(如三乙胺、N,N
‑
二异丙基乙胺、吡啶或N,N
‑
二甲氨基吡啶(DMAP)，优选三乙胺)的存在下，使2
‑
(2,6
‑
二氯苄基氧基)乙醇与磺酰氯(如甲磺酰氯、对甲苯磺酰氯、三氟甲磺酰氯，优选甲磺酰氯)反应(例如在0℃至5℃)生成2
‑
(2,6
‑
...

【专利技术属性】
技术研发人员：张汝涛，蔡保理，马晓光，齐红元，赵亚龙，张会娟，尹鲲，李昊，
申请(专利权)人：博诺康源北京药业科技有限公司，
类型：发明
国别省市：