一种具有苯并七元环结构的化合物、其制备方法及用途技术

本发明专利技术涉及一种具有苯并七元环结构的化合物、其制备方法及用途，所述化合物具有如(I)所示的结构：

【技术实现步骤摘要】
一种具有苯并七元环结构的化合物、其制备方法及用途
本专利技术涉及BRD4蛋白抑制化合物领域，特别涉及一种具有苯并七元环结构的化合物、其制备方法及用途。
技术介绍
Bromodomain(BRD)是一类能够特异性识别组蛋白中乙酰化赖氨酸的保守蛋白结构域，通过与乙酰化赖氨酸结合促使染色质重塑因子和转录因子等相关蛋白富集于特定的转录位点，改变RNA聚合酶Ⅱ的活性，调节基因的转录表达。BRD4蛋白能够直接导致RNA拓扑异构酶Ⅱ的C端磷酰化，影响RNA聚和酶所介导的基因转录。研究证实，BRD4蛋白与人类许多疾病的发生都有密切关系。2010年报道了一类具有苯并二氮类化合物，例如I-BET762(2010，Nature，v468，1119-1123)，这类化合物可以与BETBromodomainBRD4的BD1结构域和BD2结构域具有很高结合能力。在动物模型上，I-BET762能够调控相关基因转录，具有治疗炎性疾病和肿瘤疾病的潜在疗效(2011，Nature，v478，529-533)。三期临床化合物RVX-208，能够提高人体内高密度脂蛋白(HDL)，其临床主要用于冠状动脉病变相关的心脏疾病治疗药物开发。研究表明，RVX-208也具有结合BETBromodomainBRD4的BD1和BD2结构域的功能(2013，ProceedingsofNationalAcademyofSciences，USA，v110，19754-19759)。OTX-015是Merck公司收购并临床开发的一类新颖的抗肿瘤药物。OTX-015与BETBromodomainBRD4的BD1结构域和BD2结构域具有很好结合能力，在动物模型上，OTX-015具有很好的抗肿瘤疗效(2013，CancerCell，v24，777-790)。因此，研究BETBromodomainBRD4的BD1结构域和BD2结构域抑制剂是一个重要的药物开发方向，在治疗糖尿病、炎性疾病、癌症和心脏疾病，以及作为男性避孕药物方面，都具有潜在的药物应用前景(2012，NatureReviewCancer，v12，465-477；2012，Cell，v150，673-684；2013，Cell，v154，569-582)。但是目前文献和专利中大多数的BET抑制剂，并未涉及具有苯并七元环结构的化合物，并且该类化合物在BETBromodomainBRD4活性相关疾病方面的应用前景也难以判断。
技术实现思路
针对上述问题，本专利技术提供了一种具有苯并七元环结构的化合物、其制备方法及用途。一种具有苯并七元环结构的化合物，所述化合物具有如(I)所示的结构：其中，X、Y、Z各自独立的表示CH、N、O，X、Y、Z与另外两个碳原子共同组成五元杂环或五元杂芳环结构；R1表示H，C1-C6烷基，C3-C6环烷基，卤素、羟基、氰基、氘、(C1-C4烷氧基)取代的C1-C6烷基，(卤素、羟基、氰基、氘、C1-C4烷氧基)取代的C3-C6环烷基；R2表示H，氘，卤素，羟基，胺基，氰基，酯基，三氟甲基，胺基羰基，胺基羰基胺基，胺基羰基羟基，C1-C6烷基，C3-C6环烷基，(卤素、羟基、胺基、氰基、氘、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基胺基)取代的C1-C6烷基，(卤素、羟基、胺基、氰基、氘、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基胺基)取代的C3-C6环烷基，(C1-C6烷氧基)羰基取代的C1-C6烷基，(C1-C6烷基胺基)羰基取代的C1-C6烷基，(C1-C6烷氧基)羰基胺基C1-C6烷基，羧基取代的C1-C6烷基；R3表示-OAr或-NR5Ar；Ar表示表示苯环，取代苯环，含有1-4个杂原子(S、O、N)的5-12元单环或者稠环杂环，含有1-4个杂原子(S、O、N)的5-12元单环或者稠环杂芳环，被1-3个取代基取代的含有1-4个杂原子(S、O、N)的5-12元单环或者稠环杂环，被1-3个取代基取代的含有1-4个杂原子(S、O、N)的5-12元单环或者稠环杂芳环；在Ar中的取代基可以分别独立地表示氘，卤素，羟基，胺基，氰基，酯基，三氟甲基，胺基羰基，胺基羰基胺基，胺基羰基羟基，C1-C6烷基，C3-C6环烷基，(卤素、羟基、胺基、氰基、氘、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基胺基、二[C1-C4烷基]胺基)取代的C1-C6烷基，3-7元饱和杂环取代的C1-C6烷基，(卤素、羟基、胺基、氰基、氘、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基胺基、二[C1-C4烷基]胺基)取代的C3-C6环烷基，3-7元饱和杂环取代的C3-C6环烷基，(C1-C6烷氧基)羰基取代的C1-C6烷基，(C1-C6烷基胺基)羰基取代的C1-C6烷基，(C1-C6烷氧基)羰基胺基C1-C6烷基，(C1-C6烷基胺基)羰基胺基取代的C1-C6烷基，羧基取代的C1-C6烷基，C1-C6烷基取代胺基羰基，C1-C6烷基取代胺基羰基胺基，C1-C6烷基取代胺基羰基羟基等取代基团；R5表示H，氘，C1-C5烷基，C1-C5烷基羰基，羰基；R4表示苯环，1-3个取代基取代苯环，含有1-4个杂原子(S、O、N)的5-12元单环或者稠环杂环，含有1-4个杂原子(S、O、N)的5-12元单环或者稠环杂芳环，含有1-4个杂原子(S、O、N)的饱和或者部分饱和的5-12元单环或者稠环杂环，被1-3个取代基取代的含有1-4个杂原子(S、O、N)的5-12元单环或者稠环杂环，被1-3个取代基取代的含有1-4个杂原子(S、O、N)的5-12元单环或者稠环杂芳环，被1-3个取代基取代的含有1-4个杂原子(S、O、N)的饱和或者部分饱和的5-12元单环或者稠环杂环；上述取代基团可以分别独立地表示氘原子，卤素，羟基，胺基，氰基，酯基，羧基，三氟甲基，C1-C6烷基，C3-C6环烷基，(卤素、羟基、胺基、氰基、氘、酯基、羧基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基胺基、C1-C4烷基胺基羰基、C1-C4烷基胺基羰基胺基、C1-C4烷基氧基羰基胺基、C1-C4烷基胺基羰基羟基)取代的C1-C6烷基，(C1-C6烷基胺基)羰基取代的C1-C6烷基，(卤素、羟基、胺基、氰基、氘、酯基、羧基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基胺基、C1-C4烷基胺基羰基、C1-C4烷基胺基羰基胺基、C1-C4烷基氧基羰基胺基、C1-C4烷基胺基羰基羟基)取代的C3-C6环烷基，(C1-C6烷氧基)羰基取代的C1-C6烷基，等取代基团。进一步地，所述化合物为具有如下式(I-1)和/或(I-2)和/或(I-3)所示的结构：其中，各式中的R1，R2，R3，R4定义均与所述通式(I)中的定义相同。进一步地，所述化合物还具有如下式(I-4)和/或(I-5)所示的结构：其中，各式中的R1，R2，R3，R4定义均与所述通式(I)中的定义相同。进一步地，所述化合物还具有如下式(I-6)和/或(I-7)所示的结构：其中，各式中的R1，R2，R3，R4定义均与所述通式(I)中的定义相同。进一本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种具有苯并七元环结构的化合物，其特征在于，所述化合物具有如(I)所示的结构：/n

【技术特征摘要】
1.一种具有苯并七元环结构的化合物，其特征在于，所述化合物具有如(I)所示的结构：



其中，X、Y、Z各自独立的表示CH、N、O，X、Y、Z与另外两个碳原子共同组成五元杂环或五元杂芳环结构；
R1表示H，C1-C6烷基，C3-C6环烷基，卤素、羟基、氰基、氘、(C1-C4烷氧基)取代的C1-C6烷基，(卤素、羟基、氰基、氘、C1-C4烷氧基)取代的C3-C6环烷基；
R2表示H，氘，卤素，羟基，胺基，氰基，酯基，三氟甲基，胺基羰基，胺基羰基胺基，胺基羰基羟基，C1-C6烷基，C3-C6环烷基，(卤素、羟基、胺基、氰基、氘、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基胺基)取代的C1-C6烷基，(卤素、羟基、胺基、氰基、氘、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基胺基)取代的C3-C6环烷基，(C1-C6烷氧基)羰基取代的C1-C6烷基，(C1-C6烷基胺基)羰基取代的C1-C6烷基，(C1-C6烷氧基)羰基胺基C1-C6烷基，羧基取代的C1-C6烷基；
R3表示-OAr或-NR5Ar；
Ar表示表示苯环，取代苯环，含有1-4个杂原子(S、O、N)的5-12元单环或者稠环杂环，含有1-4个杂原子(S、O、N)的5-12元单环或者稠环杂芳环，被1-3个取代基取代的含有1-4个杂原子(S、O、N)的5-12元单环或者稠环杂环，被1-3个取代基取代的含有1-4个杂原子(S、O、N)的5-12元单环或者稠环杂芳环；
在Ar中的取代基可以分别独立地表示氘，卤素，羟基，胺基，氰基，酯基，三氟甲基，胺基羰基，胺基羰基胺基，胺基羰基羟基，C1-C6烷基，C3-C6环烷基，(卤素、羟基、胺基、氰基、氘、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基胺基、二[C1-C4烷基]胺基)取代的C1-C6烷基，3-7元饱和杂环取代的C1-C6烷基，(卤素、羟基、胺基、氰基、氘、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基胺基、二[C1-C4烷基]胺基)取代的C3-C6环烷基，3-7元饱和杂环取代的C3-C6环烷基，(C1-C6烷氧基)羰基取代的C1-C6烷基，(C1-C6烷基胺基)羰基取代的C1-C6烷基，(C1-C6烷氧基)羰基胺基C1-C6烷基，(C1-C6烷基胺基)羰基胺基取代的C1-C6烷基，羧基取代的C1-C6烷基，C1-C6烷基取代胺基羰基，C1-C6烷基取代胺基羰基胺基，C1-C6烷基取代胺基羰基羟基等取代基团；
R5表示H，氘，C1-C5烷基，C1-C5烷基羰基，羰基；
R4表示苯环，1-3个取代基取代苯环，含有1-4个杂原子(S、O、N)的5-12元单环或者稠环杂环，含有1-4个杂原子(S、O、N)的5-12元单环或者稠环杂芳环，含有1-4个杂原子(S、O、N)的饱和或者部分饱和的5-12元单环或者稠环杂环，被1-3个取代基取代的含有1-4个杂原子(S、O、N)的5-12元单环或者稠环杂环，被1-3个取代基取代的含有1-4个杂原子(S、O、N)的5-12元单环或者稠环杂芳环，被1-3个取代基取代的含有1-4个杂原子(S、O、N)的饱和或者部分饱和的5-12元单环或者稠环杂环；上述取代基可以分别独立地表示氘原子，卤素，羟基，胺基，氰基，酯基，羧基，三氟甲基，C1-C6烷基，C3-C6环烷基，(卤素、羟基、胺基、氰基、氘、酯基、羧基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基胺基、C1-C4烷基胺基羰基、C1-C4烷基胺基羰基胺基、C1-C4烷基氧基羰基胺基、C1-C4烷基胺基羰基羟基)取代的C1-C6烷基，(C1-C6烷基胺基)羰基取代的C1-C6烷基，(卤素、羟基、胺基、氰基、氘、酯基、羧基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基胺基、C1-C4烷基胺基羰基、C1-C4烷基胺基羰基胺基、C1-C4烷基氧基羰基胺基、C1-C4烷基胺基羰基羟基)取代的C3-C6环烷基，(C1-C6烷氧基)羰基取代的C1-C6烷基，等取代基团。


2.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述化合物为具有如下式(I-1)和/或(I-2)和...

【专利技术属性】
技术研发人员：李昊，白金龙，任海锐，李世兴，蔡保理，李久青，尹鲲，
申请(专利权)人：博诺康源北京药业科技有限公司，
类型：发明
国别省市：北京;11