一种度鲁特韦原料中非对映异构体杂质的合成方法技术

发明专利技术提供一种度鲁特韦原料中非对映异构体杂质的合成方法，所述杂质的合成方法包括：步骤一：以SM1为原料，与2，4‑二氟苄胺发生缩合反应，生成化合物I；步骤二：化合物I在反应溶剂中，与碱反应生成化合物II；步骤三：化合物II在酸性条件下水解生成化合物III；步骤四：化合物III与R‑氨基丁醇在反应溶剂中利用酸催化反应生成化合物IV；步骤五：化合物IV在反应溶剂中，在缩合剂催化的条件下生成化合物V；步骤六：化合物V在碱金属盐的作用下，脱甲基生成杂质VI。本发明专利技术提供了一种工艺简单、原料易得的度鲁特韦原料中非对映异构体杂质的合成方法，制备得到新的杂质可为度鲁特韦的质量分析提供对照品，从而提升度鲁特韦的质量标准。

A synthesis method of diastereomeric impurities in dulutway raw materials

【技术实现步骤摘要】
一种度鲁特韦原料中非对映异构体杂质的合成方法
本专利技术属于药物化学领域，特别涉及一种度鲁特韦原料中非对映异构体杂质的合成方法。
技术介绍
度鲁特韦(dolutegravir，DTG)是由GSK于2013年8月研发上市的一种用于治疗HIV-1的抗病毒药物。它是一种人类免疫缺陷病毒类型1(HIV-1)整合酶链转移抑制剂，与其他抗逆转录病毒药联用治疗HIV-1感染。DTG通过与整合酶活性部位结合来阻断逆转录病毒脱氧核糖核酸(DNA)整合的链转移步骤，从而抑制HIV整合酶；目前度鲁特韦可单独或与其它药物联用，用于治疗成人和12岁以上青少年及体重超过40公斤的儿童患者的HIV-1感染；因此对度鲁特韦进行研究具有重要意义。度鲁特韦杂质的研究可以用于度鲁特韦生产中的杂质定性和定量的分析，从而可以提高度鲁特韦的质量标准，为人民群众安全用药提供重要的指导意义；而现有的研究很少提及到度鲁特韦杂质方面，因而发现进一步的提高度鲁特韦的质量有很大的困难。
技术实现思路
针对上述问题，本专利技术提供一种度鲁特韦原料中非对映异构体杂质的合成方法，所述杂质具有如下式(VI)的结构：所述式(VI)杂质的合成方法包括：步骤一：以1-(2，2-二甲氧基乙基)-5-甲氧基-6-(甲氧基羰基)-4-氧代-1，4-二氢吡啶-3-甲酸为原料，与2，4-二氟苄胺发生缩合反应，生成化合物I；步骤二：化合物I在反应溶剂中，与碱反应生成化合物II；步骤三：化合物II在酸性条件下水解生成化合物III；步骤四：化合物III与R-氨基丁醇在反应溶剂中利用酸催化反应生成化合物IV；步骤五：化合物IV在反应溶剂中，在缩合剂催化的条件下发生分子内关环生成化合物V；步骤六：化合物V在碱金属盐的作用下，脱甲基生成杂质VI。进一步地，所述步骤一中缩合反应的缩合剂为CDI，所述缩合反应的溶剂为二氯甲烷、丙酮、四氢呋喃、二氧六环中的一种或多种，所述缩合反应的温度为30～65℃，所述缩合反应的时间为1～5h。进一步地，所述缩合反应的溶剂为二氯甲烷。进一步地，所述步骤二中的碱为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、氢氧化锂、碳酸铯、三乙胺中的一种或多种，所述反应溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、丙酮中的一种或多种。进一步地，所述步骤二中的碱为氢氧化钠和氢氧化钾。进一步地，所述步骤三中的酸为甲酸、乙酸、三氟乙酸、对甲苯磺酸中的一种或多种。进一步地，所述步骤四中反应溶剂为乙腈、四氢呋喃、乙酸乙酯、二氧六环中的一种或多种；所述酸为甲酸、乙酸、盐酸、磷酸、硫酸、对甲苯磺酸、甲磺酸中的一种或多种。进一步地，所述步骤四中反应溶剂为乙腈，所述酸为甲酸。进一步地，所述步骤五中的反应溶剂为N，N-二甲基甲酰氨、二甲基亚砜、N，N-二甲基乙酰氨中的一种或多种；所述缩合剂包括HATU、HBTU、CDI中的一种，所述反应温度为0～40℃。进一步地，所述步骤六中脱甲基的反应溶剂为四氢呋喃、二氧六环、丙酮中的一种或多种；所述碱金属盐为溴化锂、溴化钠、溴化钾、碘化锂、碘化钠、碘化钾中的一种。本专利技术提供了一种工艺简单、原料易得的度鲁特韦原料中非对映异构体杂质的合成方法，制备得到新的杂质，可为度鲁特韦的质量分析提供对照品，从而提升度鲁特韦的质量标准。本专利技术的其它特征和优点将在随后的说明书中阐述，并且，部分地从说明书中变得显而易见，或者通过实施本专利技术而了解。本专利技术的目的和其他优点可通过在说明书、权利要求书以及附图中所指出的结构来实现和获得。附图说明为了更清楚地说明本专利技术实施例或现有技术中的技术方案，下面将对实施例或现有技术描述中所需要使用的附图作一简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图是本专利技术的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。图1示出了本专利技术实施例的度鲁特韦原料中的非对映异构体杂质的合成流程图；图2示出了本专利技术实施例的原料的合成流程图。具体实施方式为使本专利技术实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将结合本专利技术实施例中的附图，对本专利技术实施例中的技术方案进行清楚、完整地说明，显然，所描述的实施例是本专利技术一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本专利技术中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本专利技术保护的范围。图1示出了本专利技术实施例的度鲁特韦原料中的非对映异构体杂质的合成流程图。如图1所示，一种度鲁特韦原料中非对映异构体杂质的合成方法，其中合成的所述杂质具有如下式(VI)的结构:所述式(VI)杂质的合成方法包括：步骤一：以SM1(1-(2，2-二甲氧基乙基)-5-甲氧基-6-(甲氧基羰基)-4-氧代-1，4-二氢吡啶-3-甲酸)为原料，与SM3(2，4-二氟苄胺)发生缩合反应，生成化合物I；其中，缩合反应的缩合剂选择CDI(N，N'-羰基二咪唑)；反应溶剂选择二氯甲烷、丙酮、四氢呋喃、二氧六环中的一种或多种，优选的，反应溶剂选择二氯甲烷(DCM)，选用二氯甲烷是因为其为低沸点溶剂，易除去，且对原料和产品的溶解性好，副反应较少；缩合反应的温度为30～65℃；缩合反应的时间为1～5h；由于温度太低反应速度太慢，原料反应不完全，收率较低，给后处理及纯化带来了较大的困难。当反应温度达到40℃以上，反应速度明显加快，提高了工作效率。具体的，化合物I的合成方法为：室温条件下，往干燥三口瓶中加入50.0g的原料SM1、33.4g的CDI，再加入500.0mL的反应溶液DCM；而后对三口瓶内部进行氮气置换；示例性的，氮气置换采用氮气置换装置将容器内的空气抽出，实现进行氮气置换，主要的目的是避免容器内可燃气体与空气中的氧气形成可燃性混合物，进而可能造成内燃或爆炸；氮气置换设备包含：氮气衔接收及所属配件、液化石油气衔接收、氮气瓶及液化石油气汽车槽车。氮气置换完成后在40℃的温度下使上述混合液反应3h，而后降至室温，加入27.2g的SM3，室温中摇晃混合后使之反应2～3h；而后往反应液中加入300.0mL的水，通过减压蒸馏的方式，除去大部分DCM，将剩余物过滤，通过静置使滤液分层，取有机相，而剩余的水相再用200.0mL的萃取液DCM萃取两次；而后将萃取后得到的有机相与滤液分层得到的有机相合并，合并后用无水硫酸钠干燥。后对有机相再过滤，过滤后滤液加入70.0g的硅胶进行拌样，后旋蒸除去溶剂，然后进行柱层析分离，柱层析分离时流动相利用二氯甲烷：甲醇＝100:1(体积比)进行洗脱，收集洗脱后的组分，减压蒸干，得油状物52.20g，即为化合物I。示例性的，旋蒸除去溶剂是通过旋转蒸发器进行，主要用于减压条件下连续蒸馏易挥发性溶剂，旋转蒸发器通常由马达、蒸馏瓶、加热锅、冷凝管等部分组成；在进行DCM的去除时，可加热到40℃(DCM的沸点)，即可使DCM蒸发达到去除DCM的效果。柱层析分离法是根据物质在固定相上的吸附能力不同而进行分离的，一般情况下极性大的物质易被固定相吸附，极性小的物质不易被固定相吸附，柱层析过程即是吸附、解吸、再吸附和再解吸的过程；柱层析分离中硅胶作为固定相，对复杂有机化合物的分离具有较高的效率，流动相的淋洗剂选择对柱层析分离效果具有很大影响的，在柱层析中对极性大的组分选用强极性的淋洗剂，对极性弱的组分则选用弱极性的淋洗本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种度鲁特韦原料中非对映异构体杂质的合成方法，其特征在于：所述杂质具有如下式(VI)的结构：

【技术特征摘要】
1.一种度鲁特韦原料中非对映异构体杂质的合成方法，其特征在于：所述杂质具有如下式(VI)的结构：所述式(VI)杂质的合成方法包括：步骤一：以1-(2，2-二甲氧基乙基)-5-甲氧基-6-(甲氧基羰基)-4-氧代-1，4-二氢吡啶-3-甲酸为原料，与2，4-二氟苄胺发生缩合反应，生成化合物I；步骤二：化合物I在反应溶剂中，与碱反应生成化合物II；步骤三：化合物II在酸性条件下水解生成化合物III；步骤四：化合物III与R-氨基丁醇在反应溶剂中利用酸催化反应生成化合物IV；步骤五：化合物IV在反应溶剂中，在缩合剂催化的条件下发生分子内关环生成化合物V；步骤六：化合物V在碱金属盐的作用下，脱甲基生成杂质VI。2.根据权利要求1所述度鲁特韦原料中非对映异构体杂质的合成方法，其特征在于：所述步骤一中缩合反应的缩合剂为CDI，所述缩合反应的溶剂为二氯甲烷、丙酮、四氢呋喃、二氧六环中的一种或多种，所述缩合反应的温度为30～65℃，所述缩合反应的时间为1～5h。3.根据权利要求2所述度鲁特韦原料中非对映异构体杂质的合成方法，其特征在于：所述缩合反应的溶剂为二氯甲烷。4.根据权利要求1-3任意一项所述度鲁特韦原料中非对映异构体杂质的合成方法，其特征在于：所述步骤二中的碱为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、氢氧化锂、碳酸铯、三乙胺中的一种或多种，所述反应溶...

【专利技术属性】
技术研发人员：蔡报彬，马晓光，丁少珂，李昊，蔡保理，
申请(专利权)人：博诺康源北京药业科技有限公司，
类型：发明
国别省市：北京,11