地塞米松环氧水解物的精制方法技术

本发明专利技术涉及甾体的提纯精制领域，更具体地，本发明专利技术涉及一种用于精制地塞米松环氧水解物的方法。该方法可以简单稳定地获得纯度达到99.5％以上，单个杂质小于0.1％，总杂质小于0.5％的8DM，同时保证8DM精品的收率达到90％以上。以上。以上。

【技术实现步骤摘要】
地塞米松环氧水解物的精制方法


[0001]本专利技术涉及甾体的提纯精制领域，更具体地，本专利技术涉及一种用于精制地塞米松环氧水解物的方法。

技术介绍

[0002]8DM(9β,11β
‑
epoxy
‑
17,21
‑
dihydroxy
‑
16α
‑
methylpregna
‑
1,4
‑
diene
‑
3,20
‑
dione)，也称为地塞米松环氧水解物，是甾体药物化学的重要中间体之一，8DM的CAS号为：24916
‑
90
‑
3，分子式为：C
22
H
28
O5，分子量为：372.46，其结构式如下所示：
[0003][0004]8DM是合成地塞米松和地塞米松系统产品的重要中间体。地塞米松系列产品作为非常重要的皮质激素，在临床上广泛应用于治疗皮肤病、风湿性疾病、严重过敏、哮喘等。
[0005]目前，8DM生产工艺的最后一步多采用发酵工艺，通过发酵工艺得到的8DM纯度不高，需要进行进一步精制。现有技术均采用两溶剂体系的精制方法，经过精制后的8DM中仍存在较大量的未知的单个杂质，且杂质的结构复杂，难以确证进行结构确证，不利于杂质研究。
[0006]专利公布文本CN110157764B中提到了8DM的提取精制条件，将8DM粗品加入到精制瓶中，采用20V
‑
30V二氯甲烷/丙酮加热，回流30分钟后，减压浓缩至1V
‑
3V丙酮，降温到20℃以下，进行抽滤获得湿精品，湿精品干燥，获得8DM精品。上述精制方法选择了二氯甲烷/丙酮的混合溶剂作为溶剂，其中二氯甲烷和丙酮混合比例为4∶1至4∶3；得到的8DM精品HPLC纯度≥99.0％，单个杂质均小于0.5％，该方法纯化得到的8DM的单杂较大，作为原料药的起始物料进行注册申报的风险较大。
[0007]专利申请公开文本CN109369768A实施例中8DM粗品在二氯甲烷和甲醇体系蒸馏除去二氯甲烷，降温至
‑
10℃，保温3
‑
5小时后过滤，洗涤，于35℃真空干燥，制备得到的8DM纯度最高可达98.7％，未提供单杂情况。
[0008]专利公布文本CN108864240B提供了一种地塞米松环氧水解物的提纯方法，该方法包括如下步骤：将含8DM的母液浓缩至干后，溶于酯类溶剂中，得混合液A；将所述混合液A和无机钙盐的醇溶液混合发生络合反应，过滤，得8DM络合物；将所述8DM络合物依次经水洗和干燥处理，得到8DM粗品。所述8DM粗品经精制后得到8DM精品。通过该方法可实现母液中8DM的分离提纯，回收所得的8DM纯度达到93％以上，最高可达98.5％以上，未提供单杂情况。
[0009]专利申请公开文本CN108395465A公开了一种地塞米松环氧水解物的合成方法，以氯仿、甲醇作为精制溶剂，得到的8DM纯度≥99％，单杂≤0.3％。
[0010]通过现有技术中的精制方法获得的8DM中均存在大于0.1％的杂质，而在原料药注册申报过程中大于0.1％的杂质需要进行杂质研究，不利于以8DM作为起始物料来制备的原
料药的注册申报。
[0011]因此，本领域亟需一种地塞米松环氧水解物(8DM)的精制方法，该方法可以去除目前主流的8DM发酵工艺和化学合成工艺质中较大量的未知单杂和已知单杂，提供高纯度的8DM，以利于8DM作为起始物料的原料药进行注册申报。

技术实现思路

[0012]如上所述，现有的地塞米松环氧水解物的精制方法，制备获得的地塞米松环氧水解物纯度不够高，含有大于0.1％的单个杂质。因此，本领域亟需一种地塞米松环氧水解物的精制方法，可以去除8DM中大于0.1％的单个杂质，提供高纯度的8DM。
[0013]因此，在第一方面，本专利技术提供了一种地塞米松环氧水解物的精制方法，其特征在于，所述精制方法包括以下步骤：
[0014]1)将地塞米松环氧水解物粗品溶于第一溶剂、第二溶剂和第三溶剂的混合物中，并升温至体系溶清得到第一体系，其中，所述第一溶剂为四氢呋喃或取代的四氢呋喃，所述第二溶剂为低级醇，所述第三溶剂为水，并且所述第一溶剂、所述第二溶剂、所述第三溶剂与所述地塞米松环氧水解物粗品的体积质量比以ml/g计为(3
‑
5):(3
‑
8):(0.1
‑
1):1；
[0015]2)将所述第一体系蒸馏得到第一固液混合体系，作为第二体系；
[0016]3)将所述第二体系于第一温度搅拌析晶得到第二固液混合体系，作为第三体系，其中，所述第一温度为20℃至80℃，所述搅拌析晶的时间为1小时至3小时；
[0017]4)将所述第三体系于第二温度搅拌析晶得到第三固液混合体系，作为第四体系，其中，所述第二温度为
‑
5℃至5℃，所述搅拌析晶的时间为3小时至5小时；
[0018]5)将所述第四体系进行固液分离以得到固体产物。
[0019]在第二方面，本专利技术提供了一种精制的地塞米松环氧水解物，其是通过本专利技术第一方面所述的精制方法制备得到的，其中所述地塞米松环氧水解物的纯度≥99.5％，并且其包含的单个杂质均小于0.1％。
[0020]本专利技术的有益效果为：提供了一种地塞米松环氧水解物的精制方法，可有效去除8DM粗品中的杂质，获得纯度达到99.5％以上，单个杂质小于0.1％，总杂质小于0.5％的8DM，同时保证8DM精品的收率达到90％以上。所述方法具有收率高、产品质量好、处理过程中体系稳定、操作简单、易于实现工业化生产等优势。
附图说明
[0021]为了更清楚地说明本专利技术实施例或现有技术中的技术方案，下面将对实施例中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本专利技术的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他的实施方案。
[0022]图1为实施例4中8DM精品的HPLC检测图谱。
[0023]图2为实施例5中8DM精品的HPLC检测图谱。
[0024]图3为实施例6中8DM精品的HPLC检测图谱。
具体实施方式
[0025]下面将结合本专利技术的实施方案和附图，对本专利技术进行清楚、完整的描述。显然，所描述的实施方案仅仅是本专利技术的一部分实施方案，而不是全部的实施方案。基于本专利技术中的实施方案，本领域普通技术人员可以获得的所有其他实施方案，都属于本专利技术保护的范围。
[0026]如上所述，通过现有的地塞米松环氧水解物的精制方法获得的8DM中均存在大于0.1％的杂质。因此，本专利技术的目的在于提供一种新的地塞米松环氧水解物(8DM)的精制方法，从而可以去除8DM中大于0.1％的单个杂质，提供高纯度的8DM。
[0027]现有技术中通常采用两溶剂体系的精制方本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种地塞米松环氧水解物的精制方法，其特征在于，所述精制方法包括以下步骤：1)将地塞米松环氧水解物粗品溶于第一溶剂、第二溶剂和第三溶剂的混合物中，并升温至体系溶清得到第一体系，其中，所述第一溶剂为四氢呋喃或取代的四氢呋喃，例如C1
‑
C3烷基取代的四氢呋喃，所述第二溶剂为低级醇，例如C1
‑
C4醇，所述第三溶剂为水，并且，所述第一溶剂、所述第二溶剂、所述第三溶剂与所述地塞米松环氧水解物粗品的体积质量比以ml/g计为(3
‑
5):(3
‑
8):(0.1
‑
1):1；2)将所述第一体系蒸馏得到第一固液混合体系，作为第二体系；3)将所述第二体系于第一温度搅拌析晶得到第二固液混合体系，作为第三体系，其中，所述第一温度为20℃至80℃，所述搅拌析晶的时间为1小时至3小时；4)将所述第三体系于第二温度搅拌析晶得到第三固液混合体系，作为第四体系，其中，所述第二温度为
‑
5℃至5℃，所述搅拌析晶的时间为3小时至5小时；5)将所述第四体系进行固液分离以得到固体产物。2.根据权利要求1所述的精制方法，其特征在于，所述低级醇为甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇或叔丁醇的一种或多种的组合。3.根据权利要求1或2所述的精制方法，其特征在于，在步骤2)中，经蒸馏得到的所述第一固液混合体系与所述...

【专利技术属性】
技术研发人员：查佳玉，齐红元，王双会，赵光坤，张会娟，
申请(专利权)人：博诺康源北京药业科技有限公司，
类型：发明
国别省市：