一种丙酸氟替卡松杂质EP-ZI的合成方法技术

本发明专利技术提供了一种丙酸氟替卡松杂质EP‑ZI的合成方法，首先以氯硫醚、乙醇为原料，反应生成化合物A；化合物A与硫代乙酸反应生成化合物B；化合物B再与化合物C反应生成杂质EP‑ZI。所述合成方法工艺路线简单、操作方便、选择性好、收率较高；合成的丙酸氟替卡松杂质EP‑ZI可作为丙酸氟替卡松的检测及研究用对照品，应用于丙酸氟替卡松及其相关制剂的质量控制，控制丙酸氟替卡松原料药或者其制剂的纯度。

A Synthesis Method of Fluticasone Propionate Impurity EP-ZI

【技术实现步骤摘要】
一种丙酸氟替卡松杂质EP-ZI的合成方法
本专利技术属于药物杂质合成领域，特别涉及一种丙酸氟替卡松杂质EP-ZI的合成方法。
技术介绍
丙酸氟替卡松是英国葛兰素史公司克推出市场的产品,以丙酸氟替卡松为主要活性成份的药品主要有：辅舒良、辅舒酮、克廷肤，分别被用于治疗敏性鼻炎、哮喘以及皮炎等。丙酸氟替卡松具有高亲和力、高特异性和高内在活性、起效快、不良反应少的特点，在世界范围内广泛使用。目前，国内丙酸氟替卡松的高端制剂全部为进口品种，国内生产的品种为要为乳膏，而在气雾剂、粉雾剂、鼻喷剂和雾化吸入用混悬液等高端制剂方面全部依赖进口。呼吸系统制剂对原料药的要求极高，所以为了得到高品质原料药，首先要对丙酸氟替卡松的杂质进行详细研究并制定详细的控制策略。丙酸氟替卡松的原料药中定入欧洲药典和美国药典的杂质共有11个，其中大部分在我国不易购买到相应的对照品，既使部分药典杂质在国内有售，其成本也较高，这对加深对丙酸氟替卡松原料药的研究带来了很大的障碍。因此，加强对丙酸氟替卡松原料药的研究对于打破进口药物垄断、降低生产成本具有重要作用；而杂质EP-ZI作为丙酸氟替卡松的检测及研究用对照品，在丙酸氟替卡松原料药及其制剂的质量控制方面有着不可替代的作用。目前，现有技术中没有一种针对丙酸氟替卡松杂质EP-ZI的合成方法。
技术实现思路
为解决现有技术中的不足，本专利技术提出了一种操作简单、收率高的丙酸氟替卡松杂质EP-ZI的合成方法。一种丙酸氟替卡松杂质EP-ZI的合成方法，包括如下步骤：(1)合成化合物A以氯硫醚、乙醇为原料，将乙醇和三乙胺加入到二氯甲烷中，通入氮气，降温至-50～0℃加入氯硫醚，加样完成后室温下进行反应，得到固体产物，降温至0～12℃后加水搅拌，固体溶解后进行分液、收集并洗涤有机相、二次分液、收集并干燥有机相、过滤、减压蒸干溶剂，得到油状物，在对所得油状物进行减压分馏、收集馏份80～84℃组分，得到化合物A；(2)合成化合物B将化合物A加入到反应溶剂A中，再滴加硫代乙酸，加样完成后，对反应液控温30～90℃先进行油浴反应、再进行回流反应，减压蒸干溶剂得到油状物，然后减压分馏得到化合物B；(3)合成杂质EP-ZI将化合物C加入到反应溶剂A中进行搅拌，再加入化合物B,加样完成后，向反应液中通入氮气，然后60～80℃油浴进行回流反应，反应完毕后搅拌反应液，控温35℃以下进行减压蒸馏，得到固体产物，对所得固体产物进行硅胶柱纯化、洗脱、收集目标组分、减压蒸干溶剂，得到杂质EP-ZI；合成路线为：进一步地，所述反应溶剂A为三氯甲烷或四氯化碳。进一步地，在合成杂质EP-ZI步骤中，所述洗脱包括：使用石油醚与乙酸乙酯体积比为3：1的混合液作为洗脱剂为流过相洗脱，再使用二氯甲烷与甲醇体积比为200:1的混合液作为洗脱剂进行二次洗脱。本专利技术首先以氯硫醚、乙醇为原料，反应生成化合物A；化合物A与硫代乙酸反应生成化合物B；化合物B再与化合物C反应生成杂质EP-ZI，即丙酸氟替卡松欧洲药典中杂质I。实验结果证明:所述合成方法能够以较高的收率得到纯度高的杂质EP-ZI，且所述合成方法中使用的有机溶剂、洗脱剂等物质均在市面上购买得到，操作简单。本专利技术提供的丙酸氟替卡松杂质EP-ZI的合成方法，工艺路线简单，操作方便，选择性好，收率较高；合成的丙酸氟替卡松杂质EP-ZI可作为丙酸氟替卡松的检测及研究用对照品，应用于丙酸氟替卡松及其相关制剂的质量控制，控制丙酸氟替卡松原料药或者其制剂的纯度。本专利技术的其它特征和优点将在随后的说明书中阐述，并且，部分地从说明书中变得显而易见，或者通过实施本专利技术而了解。本专利技术的目的和其他优点可通过在说明书、权利要求书以及附图中所指出的结构来实现和获得。附图说明为了更清楚地说明本专利技术实施例或现有技术中的技术方案，下面将对实施例或现有技术描述中所需要使用的附图作一简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图是本专利技术的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。图1示出了根据本专利技术实施例的丙酸氟替卡松杂质EP-ZI的合成工艺路线图。具体实施方式为使本专利技术实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将结合本专利技术实施例中的附图，对本专利技术实施例中的技术方案进行清楚、完整地说明，显然，所描述的实施例是本专利技术一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本专利技术中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本专利技术保护的范围。实施例11)合成化合物A取500mL三口瓶，加入13.65g乙醇、160mL二氯甲烷和29.98g三乙胺，向反应液中通入氮气并置换三次，再降温至-50～0℃滴加20.0g氯硫醚，加样完成后升温至室温反应0.5h，有固体析出，对反应液采用薄层色谱法(Thin-LayerChromatography，简称TLCs)检测反应是否完毕；反应完毕后，降温至0～12℃，向反应液中加入150mL冰水并搅拌5min，所得固体溶解后对反应液进行分液、收集有机相、用100mL0～10℃的冷水洗涤有机相、二次分液、收集有机相、有机相中加10.0g无水硫酸钠干燥、过滤、常温减压蒸干溶剂，得到25.11g黄色油状物；对所得黄色油状物再进行减压分馏，收集馏份80～84℃组分，得到18.43g浅黄色油状物，即化合物A，收率80.67％，纯度90％。(2)合成化合物B取250mL三口瓶，加入7.70g化合物A和30mL四氯化碳，然后在室温条件下滴加硫代乙酸的四氯化碳溶液，滴加完成后控温30℃油浴反应15min，再将温度升高至90℃回流反应1h；反应完毕后，控温0～50℃减压蒸干溶剂，得到7.14g黄色油状物；然后，对所得黄色油状物进行减压分馏，得到1.08g浅黄色液体，即化合物B，收率11.74％，纯度91.3％。其中，将3.80g硫代乙酸溶于20mL四氯化碳溶液中，得到所述硫代乙酸的四氯化碳溶液。(3)合成杂质EP-ZI取250mL两口反应瓶，加入1.65g化合物C和57mL四氯化碳在室温条件下搅拌，形成白色悬浮液，再向反应瓶中加入化合物B的二氯甲烷溶液；加样完成后，向反应液通入氮气并置换三次，然后控温60～80℃油浴进行回流反应10h；反应完毕后，室温条件下搅拌反应液过夜；再控温35℃以下，对反应液进行减压蒸馏，得到白色固体；对所得白色固体进行200～300目硅胶柱纯化、洗脱、收集目标组分，再控温35℃对组分进行减压蒸干溶剂，得到0.72g白色固体，即杂质EP-ZI，收率39.41％，纯度98.197％。其中，将0.70g化合物B溶于67mL二氯甲烷中，得到所述化合物B的二氯甲烷溶液；所述洗脱包括：首先使用石油醚与乙酸乙酯体积比为3：1的混合液作为洗脱剂为流过相洗脱，除去产物中极性较小的杂质；再使用二氯甲烷与甲醇体积比为200:1的混合液作为洗脱剂进行二次洗脱。实施例2本实施例中的合成杂质EP-ZI的步骤(2)和(3)中，所使用的四氯化碳可以用三氯甲烷替代，其他步骤与实施例1相同。尽管参照前述实施例对本专利技术进行了详细的说明，本领域的普通技术人员应当理解：其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分技术特征进行等同替换；而这些修改或者替本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种丙酸氟替卡松杂质EP‑ZI的合成方法，其特征在于，合成所述杂质EP‑ZI包括如下步骤：(1)合成化合物A以氯硫醚、乙醇为原料，将乙醇和三乙胺加入到二氯甲烷中，通入氮气，降温至‑50～0℃加入氯硫醚，加样完成后室温下进行反应，得到固体产物，降温至0～12℃后加水搅拌，固体溶解后进行分液、收集并洗涤有机相、二次分液、收集并干燥有机相、过滤、减压蒸干溶剂，得到油状物，在对所得油状物进行减压分馏、收集馏份80～84℃组分，得到化合物A；(2)合成化合物B将化合物A加入到反应溶剂A中，再滴加硫代乙酸，加样完成后，对反应液控温30～90℃先进行油浴反应、再进行回流反应，减压蒸干溶剂得到油状物，然后减压分馏得到化合物B；(3)合成杂质EP‑ZI将化合物C加入到反应溶剂A中进行搅拌，再加入化合物B,加样完成后，向反应液中通入氮气，然后60～80℃油浴进行回流反应，反应完毕后搅拌反应液，控温35℃以下进行减压蒸馏，得到固体产物，对所得固体产物进行硅胶柱纯化、洗脱、收集目标组分、减压蒸干溶剂，得到杂质EP‑ZI；合成路线为：

【技术特征摘要】
1.一种丙酸氟替卡松杂质EP-ZI的合成方法，其特征在于，合成所述杂质EP-ZI包括如下步骤：(1)合成化合物A以氯硫醚、乙醇为原料，将乙醇和三乙胺加入到二氯甲烷中，通入氮气，降温至-50～0℃加入氯硫醚，加样完成后室温下进行反应，得到固体产物，降温至0～12℃后加水搅拌，固体溶解后进行分液、收集并洗涤有机相、二次分液、收集并干燥有机相、过滤、减压蒸干溶剂，得到油状物，在对所得油状物进行减压分馏、收集馏份80～84℃组分，得到化合物A；(2)合成化合物B将化合物A加入到反应溶剂A中，再滴加硫代乙酸，加样完成后，对反应液控温30～90℃先进行油浴反应、再进行回流反应，减压蒸干溶剂得到油状物，然后减压分馏得到化合物B；(3)合成...

【专利技术属性】
技术研发人员：蔡报彬，孙文东，杨金金，李昊，蔡保理，
申请(专利权)人：博诺康源北京药业科技有限公司，
类型：发明
国别省市：北京,11