一种醋酸阿比特龙中间体的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种醋酸阿比特龙中间体的制备方法，包括：0℃向10g的原料化合物1与120mL二氯甲烷中的悬浮液中添加4.2mL的三乙胺和5g复合氧化物；将5.6mL三氟甲磺酸酐用50mL二氯甲烷稀释并缓慢逐滴滴加至上述溶液中；将混合物在常温条件搅拌反应12h；添加100mL水，搅拌以淬灭反应，随后用3倍体积的二氯甲烷萃取3次，合并有机相，依次用100mL的2N盐酸、100mL的饱和食盐水洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩，得到粗品；用快速柱层析纯化之后，即得到醋酸阿比特龙中间体。本发明专利技术复合氧化物可有效用于催化合成醋酸阿比特龙中间体。本发明专利技术方法不仅继承了现有技术简便、步骤少的优点，还显著提高了产率。

【技术实现步骤摘要】
一种醋酸阿比特龙中间体的制备方法
本专利技术属于医药化工合成领域，涉及一种醋酸阿比特龙中间体的制备方法。
技术介绍
醋酸阿比特龙是由CeotocorOrtho公司开发的口服CYP17酶不可逆抑制剂，于2011年4月28日经美国FDA批准上市，与泼尼松联用治疗去势抵抗性前列腺癌，商品名Zytiga。与目前的常规治疗方法相比，疗效更好，副作用更低，开创了抗雄激素治疗的先河。WO2012083112公开了一种合成醋酸阿比特龙的方法，合成路线如下：化合物1在三乙胺和三氟甲磺酸酐(Tf2O)的作用下转化为相应的三氟甲磺酸酯2，产率为35.7％。中间体2在Pd(dppf)Cl2的催化下与化合物3反应得到目标产物4，产率为73％。该方法步骤精简，工艺简单，优势非常明显。不足在于，化合物1转化为化合物2的转化率太低，仅为35.7％，导致该工艺的总收率仅为26％，原料利用率太低。
技术实现思路
本专利技术旨在克服现有技术不足，提供一种醋酸阿比特龙中间体的制备方法，以显著提高原料1转化为中间体2的转化率。本专利技术通过如下技术方案实现：一种醋酸阿比特龙中间体的制备方法，制备步骤如下：在0℃下，向10g的原料化合物1与120mL二氯甲烷中的悬浮液中添加4.2mL的三乙胺和5g复合氧化物；将5.6mL三氟甲磺酸酐用50mL二氯甲烷稀释并缓慢逐滴滴加至上述溶液中；将混合物在常温条件搅拌反应12h；添加100mL水，搅拌以淬灭反应，随后用3倍体积的二氯甲烷萃取3次，合并有机相，依次用100mL的2N盐酸、100mL的饱和食盐水洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩，得到粗品；用快速柱层析纯化之后，即得到醋酸阿比特龙中间体；其中，原料化合物1和醋酸阿比特龙中间体的化学结构如下：优选地，所述复合氧化物由如下步骤制备得到：常温剧烈搅拌下，将9mmol硝酸铜、3mmol硫酸钛、10g聚乙烯吡咯烷酮及6g尿素加入到100mL去离子水与乙二醇的混合液中混合均匀，其中：去离子水与乙二醇的体积比为3:2；之后，将得到的混合液转移至不锈钢反应釜中，于160℃干燥箱中放置18h。待反应釜冷却至常温，过滤，洗涤，收集样品，干燥、焙烧，即得复合氧化物。更优选地，干燥条件为80℃空气条件下干燥12h。更优选地，焙烧条件为500℃焙烧4h。优选地，将5.6mL三氟甲磺酸酐用50mL二氯甲烷稀释并经30min逐滴滴加至上述溶液。优选地，添加水后搅拌40min以淬灭反应。优选地，快速柱层析纯化的洗脱剂为正己烷/乙酸乙酯混合溶剂，自30:1梯度洗脱至10:1。有益效果：本专利技术复合氧化物可有效用于催化合成醋酸阿比特龙中间体。本专利技术提供的制备方法不仅继承了现有技术简便、步骤少的优点，还显著提高了产率。现有技术没有公开过本专利技术技术方案，也不存在技术启示，因为本专利技术技术方案具备专利法规定的创造性。附图说明图1为现有技术和本专利技术的中间体转化率对比。具体实施方式下面结合附图和实施例具体介绍本专利技术实质性内容，但并不以此限定本专利技术的保护范围。实施例1：催化剂的制备制备方法为水热法，具体包括如下步骤：常温剧烈搅拌下，将9mmol硝酸铜、3mmol硫酸钛、10g聚乙烯吡咯烷酮及6g尿素加入到100mL去离子水与乙二醇的混合液中混合均匀，其中：去离子水与乙二醇的体积比为3:2；之后，将得到的混合液转移至不锈钢反应釜中，于160℃干燥箱中放置18h。待反应釜冷却至常温，过滤，洗涤，收集样品。80℃空气条件下干燥12h，500℃焙烧4h，制得复合氧化物。上述复合氧化物的SEM表征在JSM-7001F扫描电子显微镜上观测，工作电压200kV。粉末样品用导电胶黏到观察台上，然后在一定真空度下60-80mA电流喷金30s。该复合物氧化物呈颗粒状，单个颗粒的尺寸为150-400nm。实施例2：现有技术合成中间体2在0℃下，向原料化合物1(化学结构见
技术介绍
，10g，30.3mmol)与二氯甲烷(120mL)中的悬浮液中添加三乙胺(4.2mL，30.3mmol，1.0当量)。将三氟甲磺酸酐(Tf2O)(5.6mL，33.4mmol，1.1当量)用二氯甲烷(50mL)稀释并经30min逐滴滴加至上述溶液中。将混合物在常温条件搅拌12h。添加水(100mL)，并将混合物搅拌40min以淬灭反应，随后用3倍体积的二氯甲烷萃取3次，合并有机相，用2N盐酸(100mL)、饱和食盐水(100mL)洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩，得到粗品。用快速柱层析纯化(正己烷/乙酸乙酯，30:1至10:1)之后，即得到中间体2(化学结构见
技术介绍
，即化合物2)。中间体2干燥重量为5.3g，产率为37.8％。实施例3：本专利技术方法合成中间体2在0℃下，向原料化合物1(化学结构见
技术介绍
，10g，30.3mmol)与二氯甲烷(120mL)中的悬浮液中添加三乙胺(4.2mL，30.3mmol，1.0当量)和实施例1制备的复合氧化物(5g)。将三氟甲磺酸酐(Tf2O)(5.6mL，33.4mmol，1.1当量)用二氯甲烷(50mL)稀释并经30min逐滴滴加至上述溶液中。将混合物在常温条件搅拌12h。添加水(100mL)，并将混合物搅拌40min以淬灭反应，随后用3倍体积的二氯甲烷萃取3次，合并有机相，用2N盐酸(100mL)、饱和食盐水(100mL)洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩，得到粗品。用快速柱层析纯化(正己烷/乙酸乙酯，30:1至10:1)之后，即得到中间体2(化学结构见
技术介绍
的化合物2)。中间体2干燥重量为10.9g，产率为77.8％。实施例2和实施例3的区别仅在于实施例3添加了实施例1制备的复合氧化物作为催化剂，中间体2的产率差距非常大，差异显著，产率对比如图1所示。上述实验表明，本专利技术复合氧化物可有效用于催化合成醋酸阿比特龙中间体。本专利技术提供的制备方法不仅继承了现有技术简便、步骤少的优点，还显著提高了产率。现有技术没有公开过本专利技术技术方案，也不存在技术启示，因为本专利技术技术方案具备专利法规定的创造性。上述实施例旨在介绍本专利技术实质内容，但不应将本专利技术保护范围局限于该具体实施例。本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种醋酸阿比特龙中间体的制备方法，其特征在于，制备步骤如下：在0℃下，向10g的原料化合物1与120mL二氯甲烷中的悬浮液中添加4.2mL的三乙胺和5g复合氧化物；将5.6mL三氟甲磺酸酐用50mL二氯甲烷稀释并缓慢逐滴滴加至上述溶液中；将混合物在常温条件搅拌反应12h；添加100mL水，搅拌以淬灭反应，随后用3倍体积的二氯甲烷萃取3次，合并有机相，依次用100mL的2N盐酸、100mL的饱和食盐水洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩，得到粗品；用快速柱层析纯化之后，即得到醋酸阿比特龙中间体；其中，原料化合物1和醋酸阿比特龙中间体的化学结构如下：

【技术特征摘要】
1.一种醋酸阿比特龙中间体的制备方法，其特征在于，制备步骤如下：在0℃下，向10g的原料化合物1与120mL二氯甲烷中的悬浮液中添加4.2mL的三乙胺和5g复合氧化物；将5.6mL三氟甲磺酸酐用50mL二氯甲烷稀释并缓慢逐滴滴加至上述溶液中；将混合物在常温条件搅拌反应12h；添加100mL水，搅拌以淬灭反应，随后用3倍体积的二氯甲烷萃取3次，合并有机相，依次用100mL的2N盐酸、100mL的饱和食盐水洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩，得到粗品；用快速柱层析纯化之后，即得到醋酸阿比特龙中间体；其中，原料化合物1和醋酸阿比特龙中间体的化学结构如下：2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述复合氧化物由如下步骤制备得到：常温剧烈搅拌下，将9mmol硝酸铜、3mmol硫酸钛、10g聚乙烯吡咯烷酮及6g尿素加入到1...

【专利技术属性】
技术研发人员：张正光，
申请(专利权)人：张正光，
类型：发明
国别省市：江苏,32