一种阿格列汀中间体的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种阿格列汀中间体的制备方法，包括：将10.0g原料化合物1加入到100ml体积比为1:1的DMSO/DMF混合溶剂中，常温搅拌溶解，待溶解后，添加2.5g氢化钠、2.5g溴化锂和5g复合氧化物；将13.4g原料化合物2溶解于30ml体积比为1:1的DMSO/DMF混合溶剂中，并于搅拌条件将化合物2的溶液缓慢添加进化合物1的混合溶液中，搅拌反应12h；将反应液过滤，浓缩，得到粗品；用硅胶柱层析纯化之后，即得中间体化合物3。本发明专利技术复合氧化物可有效用于催化合成阿格列汀中间体。本发明专利技术提供的制备方法有效提高了阿格列汀中间体的产率。

A preparation method of Agger's intermediate

The invention discloses a preparation method of Aggliptin intermediate, which includes: adding 10.0g raw material compound 1 into a DMSO/DMF mixed solvent with a volume ratio of 100 ml to 1:1, stirring and dissolving at room temperature, adding 2.5G sodium hydride, 2.5G lithium bromide and 5g composite oxides after dissolving, dissolving 13.4g raw material compound 2 in a volume ratio of 1:1 at 30 ml; In DMSO/DMF mixed solvent of 1, compound 2 was slowly added to the mixed solution of evolutionary compound 1 under stirring conditions, and stirred for 12 hours. The reaction liquid was filtered and concentrated to obtain crude products. After purification by silica gel column chromatography, intermediate compound 3 was obtained. The composite oxides of the invention can be effectively used for the catalytic synthesis of Agger - ting intermediates. The preparation method provided by the invention effectively improves the yield of the intermediate of Agger - bent.

【技术实现步骤摘要】
一种阿格列汀中间体的制备方法
本专利技术属于医药化工合成领域，涉及一种阿格列汀中间体的制备方法。
技术介绍
苯甲酸阿格列汀(Alogliptinbenzoate)，化学名为(R)-2-((6-(3-氨基哌啶-1-基)-3-甲基-2，4-二氧代-3，4-二氢嘧啶-1(2H)-基)甲基)苄腈苯甲酸盐，是丝氨酸蛋白酶二肽基肽酶IV(DPP-IV)抑制剂，能维持体内胰高血糖素样肽1(GLP-1)和葡萄糖依赖性促胰岛素多肽(GIP)的水平，促进胰岛素的分泌，从而发挥降糖作用。针对糖尿病类药物研究发现，苯甲酸阿格列汀这类药物对Ⅱ型糖尿病具有良好的治愈效果，临床表现耐受性良好，因此该类药物在治疗糖尿病方面具有广阔的研究前景。TakedaPharmaceutical发表的论文DiscoveryofAlogliptin:APotent,Selective,Bioavailable,andEfficaciousInhibitorofDipeptidylPeptidaseIV(J.Med.Chem.2007,50,2297-2300)公开了一种合成阿格列汀的方法，工艺步骤如下。化合物1和化合物2在DMSO-DMF溶剂中，在氢化钠、溴化锂的作用下反应得到化合物3，产率为54％。化合物3在氢化钠的催化下与碘甲烷反应，得到化合物4，产率为72％。化合物4和化合物5在碳酸氢钠和活化分子筛的作用下反应，得到阿格列汀。很明显，原料化合物1和化合物2合成中间体化合物3的产率限制了该工艺的总收率。
技术实现思路
本专利技术旨在克服现有技术不足，提供一种阿格列汀中间体的制备方法，通过提高原料化合物1和化合物2合成中间体化合物3的产率提高工艺总收率。本专利技术通过如下技术方案实现：一种阿格列汀中间体的制备方法，制备步骤如下：将10.0g原料化合物1加入到100ml体积比为1:1的DMSO/DMF混合溶剂中，常温搅拌溶解，待溶解后，添加2.5g氢化钠、2.5g溴化锂和5g复合氧化物；将13.4g原料化合物2溶解于30ml体积比为1:1的DMSO/DMF混合溶剂中，并于搅拌条件将化合物2的溶液缓慢添加进化合物1的混合溶液中，搅拌反应12h；将反应液过滤，浓缩，得到粗品；用硅胶柱层析纯化之后，即得中间体化合物3；其中，原料化合物1、原料化合物2、中间体化合物3的化学结构式如下：优选地，所述复合氧化物由如下步骤制备得到：常温剧烈搅拌下，将10mmol醋酸锌、5mmol醋酸锰、12g聚乙烯吡咯烷酮及8g尿素加入到120mL去离子水与乙二醇的混合液中混合均匀，其中：去离子水与乙二醇的体积比为2:1；之后，将得到的混合液转移至不锈钢反应釜中，于210℃干燥箱中放置20h；待反应釜冷却至常温，过滤，洗涤，收集样品，干燥、焙烧，即得复合氧化物。更优选地，干燥条件为80℃空气条件下干燥12h。更优选地，焙烧条件为500℃焙烧4h。优选地，硅胶柱层析纯化洗脱剂为二氯甲烷/丙酮混合溶剂，按照体积比75:25等度洗脱。有益效果：本专利技术复合氧化物可有效用于催化合成阿格列汀中间体。本专利技术提供的制备方法有效提高了阿格列汀中间体的产率。现有技术没有公开过本专利技术技术方案，也不存在技术启示，因为本专利技术技术方案具备专利法规定的创造性。附图说明图1为现有技术和本专利技术的中间体转化率对比。具体实施方式下面结合附图和实施例具体介绍本专利技术实质性内容，但并不以此限定本专利技术的保护范围。实施例1：复合氧化物的制备制备方法为水热法，具体包括如下步骤：常温剧烈搅拌下，将10mmol醋酸锌、5mmol醋酸锰、12g聚乙烯吡咯烷酮及8g尿素加入到120mL去离子水与乙二醇的混合液中混合均匀，其中：去离子水与乙二醇的体积比为2:1；之后，将得到的混合液转移至不锈钢反应釜中，于210℃干燥箱中放置20h。待反应釜冷却至常温，过滤，洗涤，收集样品。80℃空气条件下干燥12h，500℃焙烧4h，制得复合氧化物。上述复合氧化物的SEM表征在JSM-7001F扫描电子显微镜上观测，工作电压200kV。粉末样品用导电胶黏到观察台上，然后在一定真空度下60-80mA电流喷金30s。该复合物氧化物呈扁球形，其直径约为300nm，厚度约为100nm。实施例2：现有技术制备中间体化合物3将原料化合物1(10.0g，68mmol)加入到100ml体积比为1:1的DMSO/DMF混合溶剂中，常温搅拌溶解。待溶解后，添加2.5g氢化钠和2.5g溴化锂。将原料化合物2(13.4g，68mmol)溶解于30ml体积比为1:1的DMSO/DMF混合溶剂中，并于搅拌条件将化合物2的溶液缓慢添加进化合物1的混合溶液中，搅拌反应12h。将反应液过滤，浓缩，得到粗品。用硅胶柱层析纯化(二氯甲烷/丙酮，75:25等度洗脱)之后，即得中间体化合物3。中间体化合物3干燥重量为9.2g，产率为51.7％。实施例3：本专利技术方法制备中间体化合物3将原料化合物1(10.0g，68mmol)加入到100ml体积比为1:1的DMSO/DMF混合溶剂中，常温搅拌溶解。待溶解后，添加2.5g氢化钠、2.5g溴化锂和5g实施例1制备的复合氧化物。将原料化合物2(13.4g，68mmol)溶解于30ml体积比为1:1的DMSO/DMF混合溶剂中，并于搅拌条件将化合物2的溶液缓慢添加进化合物1的混合溶液中，搅拌反应12h。将反应液过滤，浓缩，得到粗品。用硅胶柱层析纯化(二氯甲烷/丙酮，75:25等度洗脱)之后，即得中间体化合物3。中间体化合物3干燥重量为16.5g，产率为93.5％。实施例2和实施例3的区别仅在于实施例3添加了实施例1制备的复合氧化物作为催化剂，中间体2的产率差距非常大，差异显著，产率对比如图1所示。上述实验表明，本专利技术复合氧化物可有效用于催化合成阿格列汀中间体。本专利技术提供的制备方法有效提高了阿格列汀中间体的产率。现有技术没有公开过本专利技术技术方案，也不存在技术启示，因为本专利技术技术方案具备专利法规定的创造性。上述实施例旨在介绍本专利技术实质内容，但不应将本专利技术保护范围局限于该具体实施例。本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种阿格列汀中间体的制备方法，其特征在于，制备步骤如下：将10.0g原料化合物1加入到100ml体积比为1:1的DMSO/DMF混合溶剂中，常温搅拌溶解，待溶解后，添加2.5g氢化钠、2.5g溴化锂和5g复合氧化物；将13.4g原料化合物2溶解于30ml体积比为1:1的DMSO/DMF混合溶剂中，并于搅拌条件将化合物2的溶液缓慢添加进化合物1的混合溶液中，搅拌反应12h；将反应液过滤，浓缩，得到粗品；用硅胶柱层析纯化之后，即得中间体化合物3；其中，原料化合物1、原料化合物2、中间体化合物3的化学结构式如下：

【技术特征摘要】
1.一种阿格列汀中间体的制备方法，其特征在于，制备步骤如下：将10.0g原料化合物1加入到100ml体积比为1:1的DMSO/DMF混合溶剂中，常温搅拌溶解，待溶解后，添加2.5g氢化钠、2.5g溴化锂和5g复合氧化物；将13.4g原料化合物2溶解于30ml体积比为1:1的DMSO/DMF混合溶剂中，并于搅拌条件将化合物2的溶液缓慢添加进化合物1的混合溶液中，搅拌反应12h；将反应液过滤，浓缩，得到粗品；用硅胶柱层析纯化之后，即得中间体化合物3；其中，原料化合物1、原料化合物2、中间体化合物3的化学结构式如下：2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述复合氧化物由如下步骤制备得到：常...

【专利技术属性】
技术研发人员：张正光，
申请(专利权)人：张正光，
类型：发明
国别省市：江苏,32