本发明专利技术涉及一种阿格列汀的制备工艺改进方法，包括以下步骤：在有机溶剂中将式A所示的6‑氯‑3‑甲基脲嘧啶，式B所示的2‑氰基溴苄与碱混合加热反应一段时间，再加入式C所示的（R）‑3‑氨基哌啶双盐酸盐加热反应，一锅法制备阿格列汀。本方法克服了传统方法反应条件苛刻、污染环境、杂质多、收率低等问题，有利于工业化生产。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及药物化学领域，具体涉及了一种阿格列汀：2-[6-[3(R)-氨基哌啶-1-基]-3-甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-1-基甲基]苄氰的制备方法。
技术介绍
糖尿病是以血糖升高为特征的一种慢性疾病，随着疾病的自然进展，患者会并发肾病、视网膜疾病、神经性病变以及心血管疾病等，影响患者生活质量，增加致残和致死的发生率。糖尿病史全球性疾病，目前全球患者已达2.85亿，我国糖尿病患者也已近9300万，占全球糖尿病总数的1/3，其中，Ⅱ型糖尿病患者占90%以上。目前已批准上市用于Ⅱ型糖尿病患者血糖控制的药物主要有二甲双胍、胰岛素促泌剂、α-糖苷酶抑制剂、噻唑烷二酮类药物、DPP-4抑制剂、GLP-1受体激动剂和胰岛素等。苯甲酸阿格列汀是由日本武田(Takeda)制药公司开发的DPP-4抑制剂，2013年获得美国FDA批准上市。临床主要用于治疗Ⅱ型糖尿病，耐受性良好。阿格列汀是苯甲酸阿格列汀的游离碱，化学名为：2-[6-[3(R)-氨基哌啶-1-基]-3-甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-1-基甲基]苄氰，其结构式如下所示：目前阿格列汀的合成方法有多种，具体如下：CN101360735A公开了一种合成阿格列汀的方法。这种方法是用6-氯脲嘧啶与2-氰基溴苄作为原料，N,N-二甲基甲酰胺与二甲基亚砜作为混合溶剂，在低温下发生烷基化反应。然后用碘甲烷作为甲基化试剂，在氢化钠作用下发生甲基化反应。最后与胺发生取代得到阿格列汀。该方法所用的氢化钠甲基化反应条件比较苛刻，需要无水反应，且甲基化试剂碘甲烷为剧毒品。第一步反应的收率低，且杂质较多。因此，该路线不适合工业化生产。CN102942556公开了一种阿格列汀的制备方法。以6-氯-3-甲基脲嘧啶为起始原料，与2-氰基溴苄反应制得2-（6-氯-3-甲基-2,4-二氧代-3-4-二氢-2H-嘧啶-1-基甲基）-苄氰，然后与（R）-3-Boc-氨基哌啶在乙醇中发生取代反应，反应完成后，对甲苯磺酸脱去Boc，得到阿格列汀。该方法用到了带保护基的氨基哌啶原料，但是最终还是需要脱去Boc。从原子经济性角度考虑，这条路线得成本较高，且用对甲苯磺酸脱Boc会使反应不完全，也有可能会生成基因毒性杂质对甲苯磺酸酯，所以该路线不可取。文献“苯甲酸阿格列汀的合成[J]，海峡药学，2011,23（9）：214-215。”公开了一种阿格列汀的制备方法。以6-氯-3-甲基脲尿嘧啶为原料，与2-氰基溴苄反应制得2-（6-氯-3-甲基-2,4-二氧代-3-4-二氢-2H-嘧啶-1-基甲基）-苄氰，然后继续在碱性条件下与（R）-3-氨基哌啶双盐酸盐发生取代反应，得到阿格列汀。此文献相对于其它现有工艺来说，避免了剧毒品和危险试剂的使用，而且反应完全，无基因毒性杂质，是相对更优的制备工艺。但此工艺反应过程中需要提取每一步的中间体，进行后处理，重结晶。这样就使得操作变得繁琐，增加了时间，人工等成本，同时也降低了收率。本专利技术在此路线的基础上针对现有缺陷作了改进，通过选自合适的溶剂和反应条件，实现不分离中间体，直接一锅法制备阿格列汀。该方法操作简便，生产周期短，用该方法得到的产物收率高，质量好，有利于工业化生产。
技术实现思路
本专利技术的目的在于解决现有技术的缺陷，提供一种工艺简单，便于工业化的阿格列汀制备工艺，具体的，本专利技术提供了一种一锅法制备阿格列汀的方法，包括以下步骤：（1）在有机溶剂中，将式A所示的6-氯-3-甲基脲嘧啶，式B所示的2-氰基溴苄和碱混合加热反应；（2）往（1）中加入式C所示的（R）-3-氨基哌啶双盐酸盐，加热反应一段时间后加水，过滤，水洗滤饼，得到阿格列汀，。所述一种一锅法制备阿格列汀的方法中，有机溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺，N-甲基吡咯烷酮或乙腈；碱选自N,N-二异丙基乙胺或三乙胺。所述一种一锅法制备阿格列汀的方法中，所述步骤（1）反应温度为70℃-110℃，反应时间为3-6小时。所述一种一锅法制备阿格列汀的方法中，所述步骤（2）加热反应温度为70℃-80℃，反应时间为6-8小时。所述一种一锅法制备阿格列汀的方法中，以摩尔比计算，化合物A：化合物B：化合物C：碱的摩尔比为1：1.1～1.3：1.1～1.3：5.5～6.5。附图说明图1为本专利技术实施例1的阿格列汀高效液相色谱纯度图。图2为由实施例3制备得到的苯甲酸阿格列汀核磁图。具体实施方式以下通过实施例来更详细地描述本专利技术，但这不应看作是对本专利技术的限制。实施例1一锅法制备阿格列汀室温下加入6-氯-3-甲基脲嘧啶（10.0g，62.5mmol），N,N-二甲基甲酰胺（100mL），2-氰基溴苄（14.7g，75mmol），N,N-二异丙基乙胺（48.4g，375mmol），升温至110℃反应3小时。降温至70℃，加入（R）-3-氨基哌啶双盐酸盐（11.8g，68.8mmol）。保持70℃反应6小时。反应结束后，降温至30℃，加入水（500mL），再降温至5℃搅拌2小时，过滤。滤饼用水润洗两次，每次200mL，抽干。得到阿格列汀15.0g，收率：71%，纯度99.8%（见图1）。实施例2一锅法制备阿格列汀室温下加入6-氯-3-甲基脲嘧啶（20.0g，125mmol），乙腈（200mL），2-氰基溴苄（27.0g，138mmol），N,N-二异丙基乙胺（96.8g，750mmol），升温至回流反应（80℃）6小时。加入（R）-3-氨基哌啶双盐酸盐（23.6g，138mmol），继续回流反应8小时。反应结束后，降温至30℃，加入至1000mL水中，再降温至5℃搅拌4小时。过滤，滤饼用水润洗两次，每次400mL，抽干。得到阿格列汀31.0g。收率73%，纯度99.8%。实施例3一锅法制备阿格列汀室温下加入6-氯-3-甲基脲嘧啶（20.0g，125mmol），N-甲基吡咯烷酮（200mL），2-氰基溴苄（27.0g，138mmol），三乙胺（82.1g，813mmol），升温至90℃反应5小时。降温至70℃，加入（R）-3-氨基哌啶双盐酸盐（23.6g，138mmol）。保持70℃反应6小时。反应结束后，降温至30℃，加入水1000mL，再降温至10℃搅拌4小时。过滤，滤饼用水润洗两次，每次400mL，抽干。得到阿格列汀28.4g。收率67%，纯度99.9%。取本专利技术方法制备的阿格列汀样品（23.0g，67.8mmol），加入乙醇（90mL），升温至回流。在回流状体下，滴加苯甲酸（8.7g，71.2mmol）的乙醇（35mL）溶液。加毕后继续回流1小时，然后冷却至20℃-30℃，搅拌4小时。过滤，滤饼用乙醇（20mL）洗一次。60℃干燥8小时，得白色固体30.0g，即为苯甲酸阿格列汀。结构如下所示：上述结构通过1HNMR得到确认，见图2。1HNMR（300MHz，DMSO）δ7.8-7.9（m，2H），7.6-7.8（d，1H），7.4-7.6（m，3H），7.3-7.4（m，4H），7.2-7.3（m，1H），5.4（s，1H），5.1-5.3（Q，2H），3.2-3.3（d，1H），3.1（s，4H），2.8-2.9（d，1H），2.7（s，2H），2.5（s，1H），1.7-1.9（m，2H），1本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种一锅法制备阿格列汀的方法，其特征在于，包括以下步骤：（1）在有机溶剂中，将式A所示的6‑氯‑3‑甲基脲嘧啶，式B所示的2‑氰基溴苄和碱混合加热反应；（2）往（1）中加入式C所示的（R）‑3‑氨基哌啶双盐酸盐，加热反应一段时间后加水，过滤，水洗滤饼，得到阿格列汀，。
【技术特征摘要】
1.一种一锅法制备阿格列汀的方法，其特征在于，包括以下步骤：（1）在有机溶剂中，将式A所示的6-氯-3-甲基脲嘧啶，式B所示的2-氰基溴苄和碱混合加热反应；（2）往（1）中加入式C所示的（R）-3-氨基哌啶双盐酸盐，加热反应一段时间后加水，过滤，水洗滤饼，得到阿格列汀，。2.根据权利要求1所述的一锅法制备阿格列汀的方法，其特征在于，所述有机溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮或乙腈。3.根据权利要求1所述的一锅法制备阿格列汀的方法，其特征在于，所...
【专利技术属性】
技术研发人员：胡畏，刘艳华，
申请(专利权)人：杭州新博思生物医药有限公司，
类型：发明
国别省市：浙江;33
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