【技术实现步骤摘要】
本申请涉及一种药物合成，尤其涉及一种氟维司群关键中间体杂质及其制备方法和应用。
技术介绍
1、氟维司群(fulvestrant)是一种抗雌激素类乳腺癌治疗药物，2002年9月由美国fda批准上市，并于2004年4月通过欧盟审批在欧洲上市，2011年中国上市，命名“芙仕得”。氟维司群具有雌激素拮抗活性，对雌激素受体的亲和能力与雌二醇相似，能够阻断雌二醇对人体乳腺癌细胞的生长刺激作用。
2、氟维司群(fulvestrant)，化学名为：7-α-[9-(4,4,5,5,5-五氟戊亚磺酰基)壬烷基]雌甾-1,3,5-(10)-三烯-3,17-β-二醇，其化学结构式为：
3、
4、其化学结构中包含一个甾体母核、一个九碳侧链和一个五碳侧链。甾体母核是氟维司群的核心结构，由四个环组成，包括三个六元环和一个五元环。
5、目前氟维司群的制备方法合成路线如下：
6、
7、然而，上述工艺中格氏反应有时可能导致醚二聚物的形成。为了处理醚二聚物杂质，常常采用芳构化反应的方法。芳构化反应是将杂质引入到芳香环结构中的过程。通过引入芳香环结构，可以形成稳定的化合物，并且有助于去除杂质。
8、为了对氟维司群生产工艺中关键中间体杂质进行分析，优化生产工艺，合成氟维司群关键中间体杂质作为对照品、研究杂质组成至关重要。但是，目前尚无关于氟维司群关键中间体杂质及其制备方法和应用的相关报道。
技术实现思路
1、本申请的目的在于提供一种氟维司群
2、本申请第一方面提供一种氟维司群关键中间体杂质，，所述氟维司群关键中间体杂质的结构式为：
3、
4、本申请第二方面提供上述所述的氟维司群关键中间体杂质的制备方法，所述方法至少包括以下步骤：
5、(a)化合物i在氯化亚铜的作用下进攻脱氢诺龙醋酸酯的共轭双键，得到化合物ii；
6、(b)在酸性溶液下，所述化合物ii脱tbs保护基得到化合物iii；
7、(c)在戴斯马丁试剂作用下，所述化合物iii氧化羟基成醛得到化合物iv；
8、(d)在三氟甲磺酸盐和四甲基二硅氮烷的催化还原作用下，两分子所述化合物iv反应得到化合物v；
9、(e)在溴化铜和溴化锂的作用下，所述化合物v芳构化的得到所述氟维司群关键中间体杂质；
10、具体结构式如下：
11、
12、在一个实施例中，所述步骤(a)中所述化合物i的制备方法包括以下步骤：
13、(1)1,9-壬二醇与氢溴酸反应，得到(9-溴壬基)醇；
14、(2)将(9-溴壬基)醇、n,n-二甲基甲酰胺和tbsci混合反应得到((9-溴壬基)氧基)(叔丁基)二甲基硅烷；
15、(3)((9-溴壬基)氧基)(叔丁基)二甲基硅烷与镁在四氢呋喃溶剂中反应，得到所述化合物i。
16、在一个实施例中，所述步骤(3)的反应条件为：
17、反应温度为70℃～90℃。
18、优选地，反应温度为70℃、75℃、80℃、85℃、90℃中的任意值或两值之间的范围值。
19、在一个实施例中，所述步骤(a)的反应条件为：
20、反应温度为-20℃～-40℃；
21、优选地，反应温度为-20℃、-25℃、-30℃、-35℃、-40℃中的任意值或两值之间的范围值。
22、所述氯化亚铜与所述脱氢诺龙醋酸酯的摩尔比为0.5:1～0.7:1。
23、优选地，所述氯化亚铜与所述脱氢诺龙醋酸酯的摩尔比为0.5:1、0.6:1、0.7:1中的任意值或两值之间的范围值。
24、在一个实施例中，所述步骤(b)的反应条件为：
25、所述酸性溶液包括浓盐酸、2n盐酸、醋酸中的至少一种。
26、在一个实施例中，所述步骤(c)的反应条件为：
27、所述戴斯马丁试剂与所述化合物iii的摩尔比为2:1～3:1。
28、优选地，所述戴斯马丁试剂与所述化合物iii的摩尔比为2:1、2.2:1、2.4:1、2.6:1、2.8:1、3:1中的任意值或两值之间的范围值。
29、在一个实施例中，所述步骤(d)的反应条件为：
30、所述三氟甲磺酸盐包括三氟甲磺酸铜、三氟甲磺酸亚铁中的至少一种；
31、所述三氟甲磺酸盐与所述化合物iv的摩尔比为0.01:1～0.1:1；
32、优选地，所述三氟甲磺酸盐与所述化合物iv的摩尔比为0.01:1、0.02:1、0.04:1、0.06:1、0.08:1、0.1:1中的任意值或两值之间的范围值。
33、所述四甲基二硅氮烷与所述化合物iv的摩尔比为0.6:1～1:1；
34、优选地，所述四甲基二硅氮烷与所述化合物iv的摩尔比为0.6:1、0.7:1、0.8:1、0.9:1、1:1中的任意值或两值之间的范围值。
35、反应温度为20℃～80℃。
36、优选地，反应温度为20℃、30℃、40℃、50℃、60℃、70℃、80℃中的任意值或两值之间的范围值。
37、在一个实施例中，所述步骤(e)的反应条件为：
38、所述溴化锂与所述化合物v的摩尔比为2.0:1～3.0:1；
39、优选地，所述溴化锂与所述化合物v的摩尔比为2.0:1、2.2:1、2.4:1、2.6:1、2.8:1、3.0:1中的任意值或两值之间的范围值。
40、所述溴化铜与所述化合物v的摩尔比为2.0:1～3.0:1。
41、优选地，所述溴化铜与所述化合物v的摩尔比为2.0:1、2.2:1、2.4:1、2.6:1、2.8:1、3.0:1中的任意值或两值之间的范围值。
42、本申请第三方面提供一种氟维司群关键中间体杂质的应用，上述所述的氟维司群关键中间体杂质或上述所述的制备方法制备的氟维司群关键中间体杂质作为对照品在氟维司群生产工艺中对关键中间体进行杂质分析的应用。
43、本申请实施例提供的一种氟维司群关键中间体杂质及其制备方法和应用至少具有以下技术效果。
44、提供了一种氟维司群关键中间体杂质的结构和制备方法，用作氟维司群生产工艺中的杂质对照品。为寻找避免或减少该杂质生成的方法提供了便利，且该方法可操作性强，方法简单。
45、本申请的一个或多个实施例的细节在以下描述中提出，以使本申请的其他特征、目的和优点更加简明易懂。
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1.一种氟维司群关键中间体杂质，其特征在于，所述氟维司群关键中间体杂质的结构式为：
2.权利要求1所述的氟维司群关键中间体杂质的制备方法，其特征在于，所述方法至少包括以下步骤：
3.根据权利要求2所述的氟维司群关键中间体杂质的制备方法，其特征在于，所述步骤(a)中所述化合物I的制备方法包括以下步骤：
4.根据权利要求3所述的氟维司群关键中间体杂质的制备方法，其特征在于，所述步骤(3)的反应条件为：
5.根据权利要求2所述的氟维司群关键中间体杂质的制备方法，其特征在于，所述步骤(a)的反应条件为：
6.根据权利要求2所述的氟维司群关键中间体杂质的制备方法，其特征在于，所述步骤(b)的反应条件为：
7.根据权利要求2所述的氟维司群关键中间体杂质的制备方法，其特征在于，所述步骤(c)的反应条件为：
8.根据权利要求2所述的氟维司群关键中间体杂质的制备方法，其特征在于，所述步骤(d)的反应条件为：
9.根据权利要求2所述的氟维司群关键中间体杂质的制备方法，其特征在于，所述步骤(e)的反应条件为
10.一种氟维司群关键中间体杂质的应用，其特征在于，权利要求1所述的氟维司群关键中间体杂质或权利要求2-9任一项所述的制备方法制备的氟维司群关键中间体杂质作为对照品在氟维司群生产工艺中对关键中间体进行杂质分析的应用。
...【技术特征摘要】
1.一种氟维司群关键中间体杂质，其特征在于，所述氟维司群关键中间体杂质的结构式为：
2.权利要求1所述的氟维司群关键中间体杂质的制备方法，其特征在于，所述方法至少包括以下步骤：
3.根据权利要求2所述的氟维司群关键中间体杂质的制备方法，其特征在于，所述步骤(a)中所述化合物i的制备方法包括以下步骤：
4.根据权利要求3所述的氟维司群关键中间体杂质的制备方法，其特征在于，所述步骤(3)的反应条件为：
5.根据权利要求2所述的氟维司群关键中间体杂质的制备方法，其特征在于，所述步骤(a)的反应条件为：
6.根据权利要求2所述的氟维司群关键中间体杂质的制备...
【专利技术属性】
技术研发人员：杨春伟，陈德宝，陈亮，韩迎春，
申请(专利权)人：杭州新博思生物医药有限公司，
类型：发明
国别省市：
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