具有KGA抑制活性的含硒核糖类化合物及其合成方法的应用技术

本发明专利技术提供了具有KGA抑制活性的含硒核糖类化合物及其合成方法和应用，属于新药技术领域。本发明专利技术设计合成了一系列具有KGA抑制活性的核糖核酸类化合物，并进行各类生物活性筛选，旨在提高KGA抑制剂的化疗效果，增加核酸类化疗药物的半衰期，减少毒性，提高生物利用度和体内药效，抗肿瘤药效显著增长具有临床应用前景。前景。前景。

【技术实现步骤摘要】
具有KGA抑制活性的含硒核糖类化合物及其合成方法的应用


[0001]本专利技术涉及新药研发
，尤其涉及具有KGA抑制活性的含硒核 糖类化合物及其合成方法的应用。

技术介绍

[0002]肿瘤细胞基因突变，可造成葡萄糖有氧糖代谢途径的明显改变，即 Warburg效应：葡萄糖代谢增加200倍，但产物乳酸被排出体外，不能进入 线粒体三羧酸循环，因此谷氨酰胺成为肿瘤细胞线粒体产生能量所依赖的原 料，谷氨酰胺缺乏或谷氨酰胺酶的抑制均能抑制肿瘤细胞的生长。
[0003]谷氨酰胺酶是谷氨酰胺进入线粒体三羧酸循环必不可少的酶。尤其是在 癌细胞中。哺乳动物体内含有两个不同的基因编码谷氨酰胺酶：GLS1和 GLS2。二者的蛋白结构、动力学特征以及涉及的调节机制均不相同。GLS1 基因位于2号染色体，编码的是肾型同工酶。GLS2基因位于12号染色体， 编码的是肝型同工酶。现已发现3种GLS1变异体：典型的剪接变异体 1(KGA)；被截去顶端、无催化作用的剪接变异体2；一个引申的剪接变异体 3(GAC)。GAC与KGA具有相同的N端，不同的C末端。GLS1的变异体 GAC在许多原发性肿瘤和肿瘤细胞系中都有强烈的表达，而GLS2在肿瘤细 胞中的表达则是相对有限的。因此，合成一种可以对上述的GLS1(KGA)抑 制但是对GLS2不抑制的化合物，将可以对相应的肿瘤细胞起到抑制作用， 并预期具有较小的生物毒性。KGA是抗肿瘤研究的靶标之一，目前尚未取 得突破性进展。
[0004]由于单一靶标的KGA抑制剂生物活性不够，如CB839临床因活性缺乏 失败，而我们早期研发的双靶标不对称己烷硒啉类化合物有很好的活性。此 类化合物存在溶解度小，生物利用度不高等问题。因此，进一步提高含硒 类KGA抑制剂的溶解度，生物利用度和体内药效，具有突破瓶颈的重要意 义。(脱氧)核糖核酸类化合物，如阿糖胞苷、吉西他滨和5
‑
氟尿嘧啶，是 抗肿瘤代谢类化疗药物，用于晚期癌症病人的治疗。但此类化合物毒性较大， 代谢非常快，治疗窗窄，疗效持续时间短。

技术实现思路

[0005]本专利技术的目的在于提供具有KGA抑制活性的含硒核糖类化合物及其制 备方法的应用，本专利技术设计合成了一系列具有KGA抑制活性的核糖核酸类 化合物，并进行各类生物活性筛选，旨在提高KGA抑制剂的化疗效果，增 加核酸类化疗药物的半衰期，减少毒性，提高生物利用度和体内药效。
[0006]为了实现上述专利技术目的，本专利技术提供以下技术方案：
[0007]本专利技术提供了具有KGA抑制活性的含硒核糖类化合物，所述化合物的 结构通式包括：
[0008]系列A、B、C包括：
[0009][0010]系列D、E、F包括：
[0011][0012]R1包括氢、卤素、羟基和醚中的一种；
[0013]R2、R3、R4、R5分别独立地包括氢、羟基、卤素、醚、硅氧醚、硫醚、 苯醚、胺类、磷酸酯、磷酸酯衍生物、磺酸酯和亚砜类中的一种；
[0014]R6包括氢、氟、甲氧基和乙氧基中的一种；
[0015]其中，所述卤素为氟、氯、溴、碘中的一种；
[0016]所述醚为烷烃碳原子数≤5的烷氧基。
[0017]进一步的，所述含硒核糖类化合物的结构特征包括n＝2的硒琳丙酸芳香 胺和/或n＝5的硒琳已酸芳香胺的衍生物。
[0018]进一步的，R2、R3、R4、R5分别独立地包括氢、羟基、卤素、醚、磷酸 酯衍生物类中的一种。
[0019]进一步的，包括以下结构的化合物：
[0020][0021][0022][0023][0024]本专利技术提供了所述的含硒核糖类化合物的合成方法，A、B、C系列化 合物的合成步骤包含：
[0025]苯硒氯：将联硒酸、氯化亚砜于溶剂中反应，得到苯硒氯；
[0026]硒啉化：将上步得到的苯硒氯加入含氨基的核糖衍生物中，得到棕色油 状物；
[0027]硒啉胞嘧啶核糖：将上步得到的棕色油状物加入含四丁基氟化铵的四氢 呋喃溶
液中进行反应，即得到目标产物。
[0028]本专利技术提供了所述的含硒核糖类化合物的合成方法，D、E、F系列化合 物的合成步骤包含：
[0029]苯硒氯：将联硒酸、氯化亚砜于溶剂中反应，得到苯硒氯；
[0030]硒啉酸化：将上步得到的苯硒氯、氨基酸于无水乙腈中反应得到苯硒酸；
[0031]硒啉酸胞嘧啶核糖：将上述得到的苯硒酸、溶剂、N
‑
甲基吗啉、1
‑
乙基
ꢀ‑
3(3
‑
二甲基丙胺)碳二亚胺、1
‑
羟基苯并三唑与含氨基的核糖衍生物混合后反 应即得到目标产物。
[0032]进一步的，所述联硒酸、氯化亚砜和溶剂的摩尔体积比独立的为 12.0～13.0mmol：14～16ml：0.3～0.6ml。
[0033]进一步的，所述联硒酸和氯化亚砜的反应时间为3～5h，反应温度为 40～45℃。
[0034]进一步的，所述溶剂独立的包括二甲基甲酰胺、四氢呋喃、二氯甲烷和 甲醇中的一种或几种。
[0035]进一步的，所述苯硒氯与含氨基的核糖衍生物的摩尔比为1.0～1.4：1.0。
[0036]进一步的，所述棕色油状物与含四丁基氟化铵的四氢呋喃溶液的质量体 积比为510～530mg：3.0～4.0ml。
[0037]进一步的，所述苯硒氯、无水乙腈和氨基酸的摩尔体积比为 19.0～20.0mmol：14～16ml：59.0～60.0mmol。
[0038]进一步的，所述苯硒酸、溶剂、N
‑
甲基吗啉、1
‑
乙基
‑
3(3
‑
二甲基丙胺) 碳二亚胺、1
‑
羟基苯并三唑与含氨基的核糖衍生物的摩尔体积比为 1.8～2.0mmol：4～6ml：5.0～6.0mmol：2.5～3.0mmol：3.5～4.0mmol：2.0～2.5mmol。
[0039]本专利技术提供了含硒核糖类化合物或其混合物形式或其可药用盐或药物 组合物在制备治疗癌症的药物中的应用，所述的癌症包括但不限于肝癌、肺 癌、白血病、胰腺癌、胃癌、乳腺癌、神经瘤、膀胱癌、前列腺癌、肉瘤、 黑色素瘤、肾癌、结肠癌和宫颈癌。
[0040]本专利技术的有益效果：
[0041]本专利技术针对现有技术中缺少具有高体内抗肿瘤活性的KGA抑制剂，以 及KGA抑制剂普遍具有溶解度低的缺点，提供了一种同时靶向肾型谷氨酰 胺和核酸代谢的双靶标抑制剂。嘌呤和嘧啶是核酸的母体是DNA和RNA的 重要组成部分，其衍生物比如吉西他滨、阿糖胞苷、5
‑
氟尿嘧啶等能有效靶 向肿瘤的DNA和RNA合成，但是这类化疗药物的NH2
‑
氨基极易被代谢失 活(半衰期5
‑
10分钟)。因此我们利用这些化合物的作为片段，通过酰胺键， 合成新型的KGA双靶标抑制剂本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.具有KGA抑制活性的含硒核糖类化合物，其特征在于，所述化合物的结构通式包括：系列A、B、C包括：A：B：C：系列D、E、F包括：D：E：F：R1包括氢、卤素、羟基和醚中的一种；R2、R3、R4、R5分别独立地包括氢、羟基、卤素、醚、硅氧醚、硫醚、苯醚、胺类、磷酸酯、磷酸酯衍生物、磺酸酯和亚砜类中的一种；R6包括氢、氟、甲氧基和乙氧基中的一种；其中，所述卤素为氟、氯、溴、碘中的一种；
所述醚为烷烃碳原子数≤5的烷氧基。2.根据权利要求1所述的含硒核糖类化合物，其特征在于，所述含硒核糖类化合物的结构特征包括n＝2的硒琳丙酸芳香胺和/或n＝5的硒琳已酸芳香胺的衍生物。3.根据权利要求2所述的含硒核糖类化合物，其特征在于，R2、R3、R4、R5分别独立地包括氢、羟基、卤素、醚、磷酸酯衍生物类中的一种。4.根据权利要求3所述的含硒核糖类化合物，其特征在于，包括以下结构的化合物：
5.权利要求1～4任一项所述的含硒核糖类化合物的合成方法，其特征在于，A、B、C系列化合物的合成步骤包含：苯硒氯：将联硒酸、氯化亚砜于溶剂中反应，得到苯硒氯；硒啉化：将上步得到的苯硒氯加入含氨基的核糖衍生物中，得到棕色油状物；硒啉胞嘧啶核糖：将上步得到的棕色油状物加入含四丁基氟化铵的四氢呋喃溶液中进
行反应，即得到目标产物。6.权利要求1～4任一项所述的含硒核糖类化合物的合成方法，其特征在于，D、E、F系列化合物的合成步骤包含：苯硒氯：将联硒酸、氯化亚砜于溶剂中反应，得到苯硒氯；硒啉酸化：将上步得到的苯硒氯、氨基酸于无水乙腈中反应得到苯硒酸；硒啉酸胞嘧啶核糖：将上述得到的苯硒酸、溶剂、N
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甲基吗啉、1
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乙基
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3...

【专利技术属性】
技术研发人员：阮奔放，丁建圣，
申请(专利权)人：杭州新博思生物医药有限公司，
类型：发明
国别省市：