比拉斯汀氧化杂质的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种比拉斯汀氧化杂质的制备方法，采用比拉斯汀在醇类溶剂、氧化剂的条件下反应，可以高收率地得到比拉斯汀氧化杂质，以用于比拉斯汀原料药或其制剂的质量控制中，作为杂质对照品使用。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于药物合成
，具体涉及比拉斯汀的氧化杂质的制备方法。
技术介绍
比拉斯汀(Bilastine)为第2代口服非镇静性组胺H1受体拮抗剂，由西班牙FAES制药公司开发，于2010年获欧盟批准用于治疗变应性鼻炎及慢性特发性荨麻疹。本品所需剂量小、安全范围大，无常用抗组胺药物存在的对中枢神经镇静作用以及对心血管系统的毒副作用。其化学结构如式II所示：比拉斯汀由于含有哌啶环结构，氮上的电子云密度较大，在氧化剂存在下容易被氧化。在制备过程和储存过程中容易发生氧化生成4-[2-[4-[1-(2-乙氧乙基)-1H-苯并咪唑-2-基]-1-氧化物-哌啶]乙基]-α,α-二甲基苯乙酸，该杂质的极性与比拉斯汀极性接近，且都较大，不易通过常规方式去除，从而影响整个产品的质量。为了更好地控制比拉斯汀终产品的质量，提供高纯度的比拉斯汀氧化物作为原料药或其制剂检测时的杂质对照品是非常迫切的。
技术实现思路
本专利技术要解决的技术问题是提供一种制备比拉斯汀氧化杂质的方法。本专利技术所述的制备方法如下：将比拉斯汀4-[2-[4-[1-(2-乙氧乙基)-1H-苯并咪唑-2-基]-1-哌啶]乙基]-α,α-二甲基苯乙酸溶解于有机溶剂，加入氧化剂，加热至回流，待反应完毕后，冷却至室温，析晶过滤，即得，所述氧化杂质具有以下结构：所述有机溶剂为醇类溶剂，优选甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、正丁醇。所述氧化剂为过氧化物、金属氧化物、氧化性气体。所述过氧化物选自过氧化氢、间氯过氧苯甲酸、过硼酸钠、过氧叔丁醇、过氧正丁醇中的一种或几种。所述金属氧化物选自二氧化锰、高锰酸钾、重铬酸钾、高氯酸中的一种或几种。所述氧化性气体选自氧气、臭氧或氯气。本专利技术的有益效果：本专利技术提供了一种操作简便、适合工业上生产的、收率高的制备比拉斯汀氧化杂质的方法。所得产品可以用于比拉斯汀原料药或其制剂的质量控制中，作为杂质对照品使用。具体实施例下述实施例是为了举例说明本专利技术的优选的实施方案，并不是为了限制本专利技术的保护范围。实施例1将10g比拉斯汀4-[2-[4-[1-(2-乙氧乙基)-1H-苯并咪唑-2-基]-1-哌啶]乙基]-α,α-二甲基苯乙酸溶于80mL正丁醇中，加热搅拌直至溶解，滴加12g过氧化氢水溶液(30％)，滴加完毕后，回流反应11个小时，冷却至室温，缓慢析晶，过滤，洗涤，甲醇重结晶后得到白色固体8.7g，产率84％。1HNMR(d6-DMSO,500MHz,TMS)，δ：0.9935-1.0203(t,3H),1.4220(s,6H),1.9313-1.9567(m,2H),2.5791-2.6543(m,2H),3.1181(m,2H),3.3400-3.3670(m,3H),3.4775-3.5239(m,2H),3.6778-3.6859(m,4H),3.8485-3.8690(m,2H),4.4304(t,2H),7.0378-7.0528(m,2H),7.1744-7.2034(m,2H),7.2934-7.3086(m,2H),7.5319-7.5959(dd,2H)。实施例2将10g比拉斯汀4-[2-[4-[1-(2-乙氧乙基)-1H-苯并咪唑-2-基]-1-哌啶]乙基]-α,α-二甲基苯乙酸溶于80mL异丙醇中，加热搅拌直至溶解，分批加入11.2g间氯过氧苯甲酸，回流反应10个小时，冷却至室温，缓慢析晶，过滤，洗涤，甲醇重结晶后得到白色固体8g，产率78％。1HNMR(d6-DMSO,500MHz,TMS)，δ：0.9935-1.0203(t,3H),1.4220(s,6H),1.9313-1.9567(m,2H),2.5791-2.6543(m,2H),3.1181(m,2H),3.3400-3.3670(m,3H),3.4775-3.5239(m,2H),3.6778-3.6859(m,4H),3.8485-3.8690(m,2H),4.4304(t,2H),7.0378-7.0528(m,2H),7.1744-7.2034(m,2H),7.2934-7.3086(m,2H),7.5319-7.5959(dd,2H)实施例3将10g比拉斯汀4-[2-[4-[1-(2-乙氧乙基)-1H-苯并咪唑-2-基]-1-哌啶]乙基]-α,α-二甲基苯乙酸溶于80mL正丁醇中，加热搅拌直至溶解，分批加入11g二氧化锰，回流反应9个小时，趁热过滤，滤液缓慢析晶，洗涤，甲醇重结晶后得到白色固体8.3g，产率80％。1HNMR(d6-DMSO,500MHz,TMS)，δ：0.9935-1.0203(t,3H),1.4220(s,6H),1.9313-1.9567(m,2H),2.5791-2.6543(m,2H),3.1181(m,2H),3.3400-3.3670(m,3H),3.4775-3.5239(m,2H),3.6778-3.6859(m,4H),3.8485-3.8690(m,2H),4.4304(t,2H),7.0378-7.0528(m,2H),7.1744-7.2034(m,2H),7.2934-7.3086(m,2H),7.5319-7.5959(dd,2H)实施例4将10g比拉斯汀4-[2-[4-[1-(2-乙氧乙基)-1H-苯并咪唑-2-基]-1-哌啶]乙基]-α,α-二甲基苯乙酸溶于80mL乙醇中，加热搅拌直至溶解，通入过量臭氧，回流反应10个小时，冷却至室温，缓慢析晶，过滤，洗涤，甲醇重结晶后得到白色固体7.9g，产率76％。1HNMR(d6-DMSO,500MHz,TMS)，δ：0.9935-1.0203(t,3H),1.4220(s,6H),1.9313-1.9567(m,2H),2.5791-2.6543(m,2H),3.1181(m,2H),3.3400-3.3670(m,3H),3.4775-3.5239(m,2H),3.6778-3.6859(m,4H),3.8485-3.8690(m,2H),4.4304(t,2H),7.0378-7.0528(m,2H),7.1744-7.2034(m,2H),7.2934-7.3086(m,2H),7.5319-7.5959(dd,2H)实施例5将10g比拉斯汀4-[2-[4-[1-(2-乙氧乙基)-1H-苯并咪唑-2-基]-1-哌啶]乙基]-α,α-二甲基苯乙酸溶于80mL甲醇中，加热搅拌直至溶解，滴加12g过氧化氢水溶液(30％)，滴加完毕后，回流反应12个小时，冷却至室温，缓慢析晶，过滤，洗涤，甲醇重结晶后得到白色固体8.4g，产率81％。1HNMR(d6-DMSO,500MHz,TMS)，δ：0.9935-1.0203(t,3H),1.4220(s,6H),1.9313-1.9567(m,2H),2.5791-2.6543(m,2H),3.1181(m,2H),3.3400-3.3670(m,3H),3.4775-3.5239(m,2H),3.6778-3.6859(m,4H),3.8485-3.8690(m,2H),4.4304(t,2H),7.0378-7.0528(m,2H),7.1744-7.2034(m,2H),7.2934-7.3086(m,2H),7本文档来自技高网...

【技术保护点】
比拉斯汀的氧化杂质的制备方法，其特征在于，将比拉斯汀4‑[2‑[4‑[1‑(2‑乙氧乙基)‑1H‑苯并咪唑‑2‑基]‑1‑哌啶]乙基]‑α,α‑二甲基苯乙酸溶解于有机溶剂，加入氧化剂，加热至回流，待反应完毕后，冷却至室温，析晶过滤，即得，所述氧化杂质具有以下结构：

【技术特征摘要】
1.比拉斯汀的氧化杂质的制备方法，其特征在于，将比拉斯汀4-[2-[4-[1-(2-乙氧乙基)-1H-苯并咪唑-2-基]-1-哌啶]乙基]-α,α-二甲基苯乙酸溶解于有机溶剂，加入氧化剂，加热至回流，待反应完毕后，冷却至室温，析晶过滤，即得，所述氧化杂质具有以下结构：2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述有机溶剂为醇类溶剂。3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于所述醇类溶剂选自甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、正丁醇中...

【专利技术属性】
技术研发人员：赵磊，王晓，林辉，王正泽，张丽林，谢少斐，李纬，
申请(专利权)人：南京长澳医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏;32