一种化合物A苯甲酸盐的无定形及其制备方法和含有该无定形的药物组合物技术

本发明专利技术属于药物化合物的制备领域，具体涉及到一种化合物A苯甲酸盐的无定形及其制备方法，以及含有该无定形的药物组合物。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于药物化合物的制备领域，具体涉及一种化合物A苯甲酸盐的无定形及其制备方法，以及含有该无定形的药物组合物。
技术介绍
二肽基肽酶IV(DipeptidylpeptidaseIV，DPP-IV)是丝氨酸蛋白酶，能特异性水解多肽或蛋白质N末端的Xaa-Pro或Xaa-Ala二肽。DPP-IV是非典型丝氨酸蛋白酶，其C末端区域的Ser-Asp-His催化三联体与典型丝氨酸蛋白酶不同，为逆序排列。DPP-IV为II型膜整合蛋白，广泛分布于哺乳动物各组织。DPP-IV在分化上皮细胞表面表达，如肠、肝脏、肾近端小管、前列腺、黄体和白细胞亚型如淋巴细胞和巨噬细胞。血清中存在DPP-IV的可溶性蛋白形式，其结构和功能与膜结合蛋白形式相同但缺少疏水跨膜结构域。DPP-IV有多种生理学相关底物，如炎症趋化因子类、正常T细胞表达和分泌因子(regulatedonactivationnormalT-cellexpressedandsecreted，RANTES)、嗜酸细胞活化趋化因子和巨噬细胞衍生趋化因子、神经肽类如神经肽Y(neuropeptideY，NPY)和P5物质、血管活性肽、肠降血糖素如胰高糖素样肽(glucagon-likepeptide-l，GLP-1)和葡萄糖依赖性促胰岛素多肽(glucose-dependentinsulinotropicpolypeptide，GIP)。抑制体内DPP-IV可使内源性GLP-1(7-36)水平上升，减少其拮抗物GLP-1(9-36)的生成。因此，DPP-IV抑制剂可能对与DPP-IV活性相关的疾病有效，例如2型糖尿病，糖尿病血脂异常，糖耐量降低(impairedglucosetolerance,IGT)，空腹血糖受损(impairedfastingplasmaglucose,IFG)，代谢性酸中毒，酮病，食欲调节和肥胖。因此，抑制DPP-IV被认为是新的治疗II型糖尿病的治疗途径。WO2011079778描述了DPP-IV可逆的竞争性抑制剂化合物，其化学名称为：(R)-2-((3-(3-氨基哌啶-1-基)-6-甲基-5-氧代-1,2,4-三嗪-4(5H)-基)甲基)-4-氟苄腈(以下简称化合物A)，分子式：C17H19FN6O，分子量：342，化学结构式为下式(I)：为了改善该化合物的药用性质，对具有有利的稳定性性质研究可以有效地用于药物组合物中通过抑制DPP-IV而治疗病态的患者。
技术实现思路
本专利技术的目的之一在于提供一种稳定的二肽基肽酶-IV可逆的竞争性抑制剂化合物A苯甲酸盐的无定形。化合物A苯甲酸盐的化学名称为：(R)-2-((3-(3-氨基哌啶-1-基)-6-甲基-5-氧代-1,2,4-三嗪-4(5H)-基)甲基)-4-氟苄腈苯甲酸盐(即化合物A苯甲酸盐)，分子式：C17H19FN6O·C7H6O2，分子量：464.49，化学结构式为下式(II)，上述化合物A苯甲酸盐的无定形在X射线衍射图中无晶体特征吸收峰。更为具体的，所述化合物A苯甲酸盐的无定形的X射线衍射图如附图1或附图2所示。X射线衍射检测条件：采用锐影(Empyrean)X射线衍射仪，在Cu靶Kα射线，电压：40.0kV，电流：40.0mA，步长0.02°条件下测定2θ范围：3°-50°。上述化合物A苯甲酸盐的无定形，其差热分析图谱中无明显吸热峰。更为具体的，所述化合物A苯甲酸盐的无定形的差热分析图谱如附图3或附图4所示。差热分析检测条件：采用德国NETZSCH公司DSC200F3差示扫描量热仪，气氛：N2(纯度：≥99.99％)，20mL/min。上述化合物A苯甲酸盐的无定形，其具有如附图5所示的TG图谱。热重分析检测条件：采用德国NETZSCH公司TG209F3热重分析仪，气氛：N2(纯度：≥99.99％)。所述化合物A苯甲酸盐的无定形具有高稳定性，在高湿条件下保存，含量基本不发生变化。并且，化合物A苯甲酸盐的无定形相对于化合物A具有更好的稳定性，充分保证用药的安全性和有效性。本专利技术的另一目的在于提供一种上述化合物A苯甲酸盐的无定形的制备方法，该方法工艺简单，常温条件下即可实现。将化合物A苯甲酸盐置于有机溶剂中，搅拌溶解，20℃～30℃减压浓缩，得气泡样物品，常温真空干燥，制备得到化合物A的无定形。所述的有机溶剂为二氯甲烷、乙腈、乙酸乙酯、甲醇、正己醇中的一种或两种混合。其中化合物A可根据WO2011079778公开的方法制备，具体合成路线及主要的反应条件如下：化合物A苯甲酸盐的制备方法如下：将化合物A进行精制，以有机溶剂或有机溶剂与水的混合溶液作为溶剂，分别溶解苯甲酸和和精制后的化合物A，内温保持在10℃～35℃下，化合物A溶液中滴加等摩尔的苯甲酸溶液，所得反应液洗涤过滤，浓缩干燥，即得化合物A苯甲酸盐。所述的有机溶剂为乙醇、四氢呋喃或其两种任意比例的混合物。本专利技术的再一目的在于提供一种含有上述的化合物A苯甲酸盐无定形的药物组合物，以及一种以上药学上可接受的载体。所述载体包括各种药用辅料，包材，传递工具等，根据制剂需要进行选择，例如辅料包括崩解剂、粘合剂、润滑剂等，可以适用于口服、吸入、非肠胃给药或表面使用；剂型包括但不限于注射剂、溶液制剂、片剂、胶囊剂、颗粒剂等。所述药物组合物可以用于制备DPP-IV引起相关疾病、特别是2型糖尿病的药物的应用。本专利技术与现有技术相比具有如下突出的优点及有益效果：1、本专利技术的化合物A苯甲酸盐的无定形的纯度高，易于药物组合物的配置和使用。2、本专利技术的化合物A苯甲酸盐的无定形的稳定性高，有利于药物组合物的制备和使用。3、本专利技术制备化合物A苯甲酸盐的无定形的方法简单、快捷、在常温条件下即可制备，易于产业化生产。附图说明图1是本专利技术化合物A苯甲酸盐的无定形实施例3的X射线衍射图谱图2是本专利技术化合物A苯甲酸盐的无定形实施例4的X射线衍射图谱图3是本专利技术化合物A苯甲酸盐的无定形实施例3的DSC图谱图4是本专利技术化合物A苯甲酸盐的无定形实施例4的DSC图谱图5是本专利技术化合物A苯甲酸盐的无定形实施例3的TG图谱具体实施方式下面结合实施例和附图对本专利技术作进一步详细的描述，但专利技术的实施方式不限于此。实施例1化合物A的制备按照WO2011079778说明书实施例2和3的方法，采用以下技术合成路线制备化合物A：所得化合物A，1H-NMR(400MHz,DMSO,ppm):δ7.96(m,1H),7.36(br,1H),7.29(d,1H),5.23(s,2H),3.15(m,3H),2.72(m,2H),2.23(s,3H),1.78(d,1H),1.64(d,1H),1.47(m,1H),1.12(m,1H).MS:m/z,343(100％,M+1)。具体制备步骤如下：步骤A.1-溴-4-氟-2-(异硫氰酸甲基)苯(2)向1-溴-2-(溴甲基)-4-氟苯(1,5.36g,20.0mmol)的DMF溶液(20mL)中，加入碘化钠(1.20g,8.00mmol)和硫氰酸钾(3.88g,40.0mmol)。该混合物在氮气氛围下加热到80℃反应12h后，冷却到室温，向其中加入100mL水，并用乙酸乙酯萃取(50mL×2)，合并有机层用饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，抽滤浓缩得粗本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种化合物A苯甲酸盐的无定形，所述化合物A苯甲酸盐化学结构式为下式(II)，

【技术特征摘要】
2015.07.15 CN 20151041897121.一种化合物A苯甲酸盐的无定形，所述化合物A苯甲酸盐化学结构式为下式(II)，2.如权利要求1所述的化合物A苯甲酸盐的无定形，其特征在于：所述化合物A苯甲酸盐的X射线衍射图无晶体的特征吸收峰。3.如权利要求1所述的化合物A苯甲酸盐的无定形，其特征在于：所述化合物A苯甲酸盐的无定形的X射线衍射图如附图1或附图2所示。4.如权利要求1～3任一权利要求所述的化合物A苯甲酸盐的无定形，其特征在于：所述化合物A苯甲酸盐的无定形的差热分析图谱中无明显吸热峰。5.如权利要求1～3任一权利要求所述的化合物A苯甲酸盐的无定形，其特征在于：所述化...

【专利技术属性】
技术研发人员：谭颂德，张昌中，黄群辉，邓运，植建琼，
申请(专利权)人：深圳信立泰药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：广东;44