一种5‑氟尿嘧啶‑异烟酰胺‑水的制备方法及应用技术

一种5‑氟尿嘧啶‑异烟酰胺‑水的制备方法及应用，它涉及一种新型超分子化合物制备方法及应用。本发明专利技术的目的是要解决现有5‑氟尿嘧啶易耐药的特性。制备方法：利用热熔挤出机挤出，得到5‑氟尿嘧啶‑异烟酰胺‑水。5‑氟尿嘧啶‑异烟酰胺‑水作为制备抗肿瘤药物的应用；5‑氟尿嘧啶‑异烟酰胺‑水作为制备抗耐5‑氟尿嘧啶肿瘤细胞药物的应用。优点：一、作为制备抗耐5‑氟尿嘧啶肿瘤细胞药物使用，二、与相同摩尔剂量的5‑氟尿嘧啶相比较，表现出更加良好的抑制作用。

【技术实现步骤摘要】
一种5-氟尿嘧啶-异烟酰胺-水的制备方法及应用
本专利技术涉及一种新型超分子化合物制备方法及应用。
技术介绍
超分子化学是研究两种以上的化学物种通过分子间力相互作用缔结而成的具有特定结构和功能的超分子体系的科学。它以分子间非共价键的弱相互作用(包括静电作用、氢键、疏水缔合、芳环堆积作用、范德华力、短程排斥力等)结合而成的多分子体系为研究对象，使化学由专门研究共价键和由此形成的多原子聚集体拓展到研究共价键与非共价弱相互作用共存时的复杂体系，其核心部分是通过分子间弱相互作用的协同作用进行的分子识别和自组装。单晶X射线衍射技术的发展为超分子化学注入新的活力，使得超分子化合物绝对构型的确定成为了必然。英国剑桥结构数据库(CSD)是关于分子设计和材料设计的物质结构微观信息的主要来源。超分子化合物可分为无机超分子化合物和有机超分子化合物，对于有机超分子化合物，其结构中包含了两种或两种以上的有机物，并通过氢键、范德华力、π-π堆积作用、卤键等非共价键作用下结合而成的。有机超分子化合物的合成与制备模式，就是调用自我现有的分子组装，而不必打破或形成非共价键的一种新型结构，它会保持原来化合物固有的特性。并且新颖的化合物具有不同于现有基于固态形式的有机化合物分子的性质，包括熔点，溶解度，溶解速率，化学稳定性和热力学稳定性等方面的性质。超分子化合物的制备方法有溶剂挥发法，溶剂热法，升华法，热熔挤压法，泥浆法，研磨法等。现有抗肿瘤药物5-氟尿嘧啶是胸腺核苷合成酶抑制剂，适应症广泛，可以治疗胃癌、直结肠癌和乳腺癌等；但是5-氟尿嘧啶在临床化疗中易产生耐药性，限制了药物的使用，针对此问题，我们制备了新化合物5-氟尿嘧啶-异烟酰胺-水，并且发现了该物质具有逆转耐药性，增加5-氟尿嘧啶耐药肿瘤细胞对该药物的敏感性。
技术实现思路
本专利技术的目的是要解决现有5-氟尿嘧啶易耐药的特性，而提供一种5-氟尿嘧啶-异烟酰胺-水的制备方法及应用。一种5-氟尿嘧啶-异烟酰胺-水的制备方法，具体是按以下步骤完成的：将5-氟尿嘧啶、异烟酰胺与水置于热熔挤出机的加料斗中，经热熔挤出机挤出即得到5-氟尿嘧啶-异烟酰胺-水；热熔挤出机的操作参数如下：温度为50～300℃，压强为70Pa～90Pa，扭矩为3.3N·m～6.0N·m，时间为10min～30min；所述5-氟尿嘧啶、异烟酰胺与水的摩尔比为1:1:1；所述5-氟尿嘧啶-异烟酰胺-水的的结构式为C4H3FN2O2·C6H6N2O·H2O。一种5-氟尿嘧啶-异烟酰胺-水的应用，5-氟尿嘧啶-异烟酰胺-水作为制备抗人肝癌细胞HepG2药物的应用；采用四甲基偶氮唑盐微量酶反应比色法检测5-氟尿嘧啶-异烟酰胺-水对人肝癌细胞HepG2生长状态的抑制，其半数抑制浓度IC50＝(1.881e-05±2.349e-05)mol/L，72h。一种5-氟尿嘧啶-异烟酰胺-水的应用，5-氟尿嘧啶-异烟酰胺-水作为制备抗人肝癌细胞SMMC-7721药物的应用；采用四甲基偶氮唑盐微量酶反应比色法检测5-氟尿嘧啶-异烟酰胺-水对人肝癌细胞SMMC-7721生长状态的抑制，其半数抑制浓度IC50＝(2.378e-06±3.758e-06)mol/L，72h。一种5-氟尿嘧啶-异烟酰胺-水的应用，5-氟尿嘧啶-异烟酰胺-水作为制备抗人宫颈癌细胞HeLa药物的应用；采用四甲基偶氮唑盐微量酶反应比色法检测5-氟尿嘧啶-异烟酰胺-水对人宫颈癌细胞HeLa生长状态的抑制，其半数抑制浓度IC50＝(7.803e-06±2.007e-06)mol/L，72h。一种5-氟尿嘧啶-异烟酰胺-水的应用，5-氟尿嘧啶-异烟酰胺-水作为制备抗人结肠癌细胞HCT116药物的应用；采用四甲基偶氮唑盐微量酶反应比色法检测5-氟尿嘧啶-异烟酰胺-水对人结肠癌细胞HCT116生长状态的抑制，其半数抑制浓度IC50＝(1.355e-07±4.173e-08)mol/L，72h。一种5-氟尿嘧啶-异烟酰胺-水的应用，5-氟尿嘧啶-异烟酰胺-水作为制备抗人绒癌细胞JEG3药物的应用；采用四甲基偶氮唑盐微量酶反应比色法检测5-氟尿嘧啶-异烟酰胺-水对人绒癌细胞JEG3生长状态的抑制，其半数抑制浓度IC50＝(3.135e-07±3.012e-07)mol/L，72h。一种5-氟尿嘧啶-异烟酰胺-水的应用，5-氟尿嘧啶-异烟酰胺-水作为制备抗耐5-氟尿嘧啶肿瘤细胞药物的应用。本专利技术优点：一、本专利技术制备的5-氟尿嘧啶-异烟酰胺-水由一个5-氟尿嘧啶分子、一个异烟酰胺分子和一个水分子通过分子间氢键结合在一起形成了该化合物的晶体学不对称单元，异烟酰胺中氨基通过N-H···O氢键与邻近的5-氟尿嘧啶中羰基相连，5-氟尿嘧啶分子中的NH基团与相邻异烟酰胺分子中羰基通过N-H···O氢键相连，5-氟尿嘧啶分子中的NH基团与相邻异烟酰胺分子中吡啶环上的N通过N-H···N氢键相连，水分子与相邻异烟酰胺的羰基O通过O-H···O氢键相连，氢键的作用构筑了超分子化合物的二维层状结构，在层与层之间，5-氟尿嘧啶分子之间存在着π-π堆积作用，另外异烟酰胺分子之间也存在着π-π堆积作用，π-π堆积作用使得该化合物的二维层状结构拓展为三维超分子网络。二、本专利技术制备的5-氟尿嘧啶-异烟酰胺-水在水溶液中具有较大的溶解度，达到20.54g/L，超过了5-氟尿嘧啶药物在水中的溶解度(10.46g/L)。三、本专利技术制备的5-氟尿嘧啶-异烟酰胺-水是高纯度的超分子化合物。四、本专利技术制备的5-氟尿嘧啶-异烟酰胺-水通过TG描述：化合物在52℃～113℃开始失重，到113℃～305℃失重4.5％～95％，然后在535℃～600℃完全分解。五、本专利技术制备的5-氟尿嘧啶-异烟酰胺-水急性毒性描述：以5-氟尿嘧啶作为阳性对照药，测定该化合物的急性毒性，结果该化合物的半数致死量(LD50)是0.857mmol/kg，95％的置信区间为0.689mmol/kg＜LD50＜1.065mg/kg，同时，5-氟尿嘧啶的LD50是1.00mmol/kg，95％的置信区间为0.38mmol/kg＜LD50＜2.63mmol/kg，该化合物的急性毒性LD50比较接近5-氟尿嘧啶。六、体外抗肿瘤活性描述：以5-氟尿嘧啶作为阳性对照药，利用MTT法测定了该化合物对人肝癌细胞(HepG2细胞，SMMC-7721)，人宫颈癌细胞(HeLa细胞)等5种肿瘤细胞的抗肿瘤活性。结果表明，本专利技术制备的5-氟尿嘧啶-异烟酰胺-水的IC50均低于其对照药5-氟尿嘧啶。七、体外逆转肿瘤5-氟尿嘧啶耐药性描述：以5-氟尿嘧啶作为阳性对照药，利用MTT法测定该化合物对人胃癌耐5-氟尿嘧啶细胞(SGC-7901/5-FU)，乳腺癌耐5-氟尿嘧啶细胞(MCF-7/5-FU)，人结肠癌耐5-氟尿嘧啶细胞(HCT116/5-FU)逆转耐药性的作用。结果表明，本专利技术制备的5-氟尿嘧啶-异烟酰胺-水具有逆转耐药细胞的作用，增加了肿瘤细胞的敏感性。八、体内抑制肿瘤增殖描述：建立裸鼠异位HCT116结肠癌模型试验，以5-氟尿嘧啶作为对照药，腹腔注射，连续21天给药，结果表明本专利技术制备的5-氟尿嘧啶-异烟酰胺-水具有抑制肿瘤生长的作用，且随着给药剂量的增加呈现增强的趋势。本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种5‑氟尿嘧啶‑异烟酰胺‑水的制备方法，其特征在于一种5‑氟尿嘧啶‑异烟酰胺‑水的制备方法是按以下步骤完成的：将5‑氟尿嘧啶、异烟酰胺与水置于热熔挤出机的加料斗中，经热熔挤出机挤出即得到5‑氟尿嘧啶‑异烟酰胺‑水；热熔挤出机的操作参数如下：温度为50～300℃，压强为70Pa～90Pa，扭矩为3.3N·m～6.0N·m，时间为10min～30min；所述5‑氟尿嘧啶、异烟酰胺与水的摩尔比为1:1:1；所述5‑氟尿嘧啶‑异烟酰胺‑水的的结构式为C4H3FN2O2·C6H6N2O·H2O。

【技术特征摘要】
1.一种5-氟尿嘧啶-异烟酰胺-水的制备方法，其特征在于一种5-氟尿嘧啶-异烟酰胺-水的制备方法是按以下步骤完成的：将5-氟尿嘧啶、异烟酰胺与水置于热熔挤出机的加料斗中，经热熔挤出机挤出即得到5-氟尿嘧啶-异烟酰胺-水；热熔挤出机的操作参数如下：温度为50～300℃，压强为70Pa～90Pa，扭矩为3.3N·m～6.0N·m，时间为10min～30min；所述5-氟尿嘧啶、异烟酰胺与水的摩尔比为1:1:1；所述5-氟尿嘧啶-异烟酰胺-水的的结构式为C4H3FN2O2·C6H6N2O·H2O。2.如权利要求1所述的一种5-氟尿嘧啶-异烟酰胺-水的应用，其特征在于5-氟尿嘧啶-异烟酰胺-水作为制备抗人肝癌细胞HepG2药物的应用；采用四甲基偶氮唑盐微量酶反应比色法检测5-氟尿嘧啶-异烟酰胺-水对人肝癌细胞HepG2生长状态的抑制，其半数抑制浓度IC50＝(1.881e-05±2.349e-05)mol/L，72h。3.如权利要求1所述的一种5-氟尿嘧啶-异烟酰胺-水的应用，其特征在于5-氟尿嘧啶-异烟酰胺-水作为制备抗人肝癌细胞SMMC-7721药物的应用；采用四甲基偶氮唑盐微量酶反应比色法检测5-氟尿嘧啶-异烟酰胺-水对人肝癌细胞SMMC-7721生长状态的抑制，其半数抑制浓度IC50＝(2.378e-06±3.758e-06)mol/L，72h。4.如权利要求1所述的一种5-氟尿嘧啶-异烟酰胺-水的应用，其特征在于5-氟尿嘧啶-异烟酰胺-水作为制备抗人宫颈癌细胞HeLa药物的应用；采用四甲基偶氮唑盐微量酶反应比色法检测5-氟尿嘧啶-异烟酰胺-水对人宫颈癌细胞HeLa生长状态的抑制，其半数抑制浓度IC50＝(7.803e-06±2.007e-06)mol/L，72h。5.如权利要求1所述的一种5-氟尿嘧啶-异烟酰胺-水的应用，其特征在于5-氟尿嘧啶-异烟酰胺-水作为制备抗人结肠癌细胞HCT116药物的应用；采用四甲基偶氮唑盐微量...

【专利技术属性】
技术研发人员：刘凤仙，李乃勤，张艳，
申请(专利权)人：刘凤仙，李乃勤，张艳，
类型：发明
国别省市：黑龙江,23