5‑氯‑6‑（氯甲基）‑2,4‑（1H,3H）‑嘧啶二酮的制备方法技术

本专利提供一种5‑氯‑6‑氯甲基‑2，4‑(1H，3H)‑嘧啶二酮的制备方法，以乳清酸为起始原料，通过α氢的氯代反应，再直接还原羧基为羟甲基，并进行氯化置换反应等三步反应，得到目标产物。本发明专利技术操作简单，工艺稳定，产率高，成本低，适合工业生产。

5 chlorine 6 (chloromethyl) 2,4 (1H, 3H) method for preparing pyrimidine two ketone

The utility model provides a 5 chlorine 6 chloromethyl 2, 4 (1H, 3H) method for preparing pyrimidine ketone two, whey acid as the starting material, through a hydrogen chlorination reaction, then direct reduction of carboxyl hydroxyl methyl chloride, and three step reaction of replacement reaction to obtain the target product. The invention has the advantages of simple operation, stable process, high yield and low cost, and is suitable for industrial production.

【技术实现步骤摘要】
5-氯-6-(氯甲基)-2，4-(1H，3H)-嘧啶二酮的制备方法
本专利技术涉及药物化学合成领域，具体涉及一种药物前体5-氯-6-(氯甲基)-2，4-(1H，3H)-嘧啶二酮的制备方法。
技术介绍
5-氯-6-(氯甲基)-2，4-(1H，3H)-嘧啶二酮用于制备核苷尿嘧啶或其盐类似物替吡嘧啶盐酸盐(TPI)的重要的合成前体，其结构如下：日本大鹏(TahoeOncology)公司开发的一种新型抗代谢复方新药物TAS-102片剂，FDA批准上市。它是一种由抗肿瘤核苷类似物三氟胸苷(曲氟尿苷，Trifluridine，简称FID)和胸苷磷酸化酶抑制剂替吡嘧啶(Tipiracil，替吡嘧啶盐酸盐，简称TPI)组成的复方药物，用于化疗及生物疗法不再响应的难治性转移结直肠癌患者的治疗。TAS-102是细胞毒素FTD和TPI的组合复方新药，TPI是FTD降解酶胸苷磷酸化酶的抑制剂，可阻止FTD口服后分解，TS102对于治疗不可切除的晚期复发性结直肠癌患者，意义重大，TPI是构成一种新型抗代谢复方新药物TAS-102的重要组分。5-氯-6-(氯甲基)-2，4-(1H，3H)-嘧啶二酮(CAS：73742-45-7)简称CCMU，是构成TPI结构单元片段，文献报道CCMU是合成TPI唯一的关键性前体，直接合成TPI(替吡嘧啶盐酸盐：5-氯-6-[(2-亚氨基-1-吡咯烷)甲基]-尿嘧啶盐酸盐)。专利WO9630346等公开文献报道的制备方法如下：因此，符合技术规格要求的CCMU及其制备方法，是决定TPI产品质量和成本的关键性因素。涉及CCMU制备方法的相关报道，有很多公开文献。如ThomasIKalman，LiLai等(Nucleosides，Nucleotides&NucleicAcids，2005，24(5-7)：367-373)；Corelli，Federico等(Farmaco，2004，59(12)：987-992)，McNally，VirginiaA.等(JournalofPharmacyandPharmacology，2007，59(4)：537-547)，Sun，lingyi等(EuropeanJournalofMedicinalChemistry，2013，70：400-410)，Yano，Shingo等(Bioorganic&MedicinalChemistry，2004，12(13)：3431-3441)，Murray，PaulE.等(Bioorganic&MedicinalChemistry，2002，10(3)：525-530)，Cole，Christian等(JournalofMedicinalChemistry，2003，46(2)：207-209)，Jansa，Petr等(CollectionofCzech.Chem.Communications，2011：76(9)，1121-1131)，以及专利WO9630346等众多文献报道CCMU合成路线如下：这些文献报道CCMU制备都是以6-甲基尿嘧啶(化合物A0)为原料，通过氧化、还原、6位氯化和5位氯代等步骤合成出CCMU，其总收率仅为18％。反应过程中，化合物A2和A3，在大多数有机溶剂溶解性极低，产品纯化精制工艺复杂，质量稳定性差，且CCMU的制备成本会成倍增加(成本达十几万元/公斤)，进一步影响TPI产品质量和成本。因此，这一工艺路线存在影响成品质量和生产成本的缺陷。袁金桥等在专利CN105906573A申请中，提出CCMU合成新路线如下：与WO9630346等相比，CN105906573A以6-甲基尿嘧啶A0为原料，试图通过碘代、还原、脱碘得到化合物A3，A3总收率达33％，再通过类似WO9630346方法，合成出CCMU，其中采用了价格较贵碘化试剂碘化钾和碘酸钾，选择对水敏感的有机金属试剂正丁基锂作为脱碘试剂，反应过程需要在无水无氧和极低温度(-80℃以下)极苛刻工况条件完成，尽管过程中中间体溶解性有所改善，合成路线有新意，但这一路线有6步反应步骤，从提高成品质量和降低制造成本的角度来讲，这一合成路线存在技术优势不显著的缺陷。孙平等在专利CN104945384A申请中提出改进CCMU合成路线如下：这一专利路线，以6-甲基尿嘧啶A0为原料，通过氧化、5位氯代、还原和6位氯化步骤，合成出化合物A1、A’2和A’3，再氯化合成出CCMU。与WO9630346相比，化合物A’2和A’3的溶解性，比相对应的化合物A2和A3的溶解性有很大改善，CCMU总收率提高两倍(37％)，成品质量提高，生产成本有望降低。由上可知，上述提及的所有公开文献的技术路线，都是以6-甲基尿嘧啶A0为起始原料，这决定了不可避免要采用选择性氧化剂二氧化硒(亚硒酸)。众所周知，二氧化硒具有急性毒性，剧毒品，对皮肤粘膜刺激作用似二氧化硫，大鼠吸入二氧化硒蒸汽150～600mg/m3动物立即死亡，该品根据《危险化学品安全管理条例》受公安部门管制，原料不易得，而且价格昂贵。
技术实现思路
本专利技术目的在于解决上述技术问题，提供一种纯度高、收率高的CCMU制备方法。采用价格低廉规模化原料，不以6-甲基尿嘧啶为起始原料，避免采用选择性氧化剂二氧化硒所带来的困扰，该制备方法操作简单，适合工业化，有利于进一步合成高质量低成本的TPI。本专利技术是通过以下技术方案实现的：CCMU制备方法，包括以下步骤：a.以乳清酸B0(无水或含有结晶水)为起始原料在有机溶剂A中，加入氯化剂，催化剂，于合适的温度下通过氯代反应得到化合物B1；b.化合物B1在有机溶剂B中，于合适的温度下采用还原剂，在催化剂作用下，将6位还原，得到6-羟甲基化合物B2；c.化合物B2在有机溶剂C中，于合适的温度下，加入氯化剂，将6-羟甲基化合物B2中6位羟基氯化置换反应得到CCMU；优先的，所述的有机溶剂A选自水，二氯甲烷，二氯乙烷，三氯乙烷，四氯乙烷，冰醋酸，三氟乙酸，乙腈，更优选的是冰醋酸。优先的，步骤a中所述的氯化剂选自磺酰氯，N-氯代丁二酰亚胺，四氯化硅，四氯化钛，氯气，次氯酸，高氯酸，更优选的是磺酰氯。优先的，步骤a中催化剂选自醋酐，三氟甲磺酸酐，三氟乙酸酐，三氯化铁，二氯化铁，三氯化铝，三氟化硼，更优选的是醋酐和三氯化铁。优先的，步骤a中所述的合适温度范围为10～100℃，更优选的温度是80～100℃。优先的，所述的有机溶剂B选自水，甲醇，乙醇，三氟乙醇，乙二醇单甲醚，四氢呋喃，二甲基亚砜，N，N-二甲基甲酰胺，乙腈，或其混合溶剂，更优选的是四氢呋喃和甲醇混合物溶剂。优先的，步骤b中所述的还原剂选自氢化锂铝、红铝(双(2-甲氧乙氧基)氢化铝钠)，双(二乙基氨基)氢化铝钠，硼氢化钠，硼氢化钾，硼氢化锌，硼氢化锂，硼氢化钙，更优选的是硼氢化钠。优先的，步骤b中所述的催化剂选自单质碘，三氯化铝，三氯氢硅，氯化锌更优选的是氯化锌。优先的，步骤c中所述的合适温度范围为-10～50℃，更优选的温度是0～10℃。优先的，所述的有机溶剂C选自二氯甲烷，二氯乙烷，三氯乙烷，四氯乙烷，冰醋酸，三氟乙酸，乙腈，更优选的是二氯甲烷。优先的，步骤c中所述的氯化剂选自甲磺酸氯，氯化亚砜，N-氯代丁二酰亚胺，四氯化本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种5‑氯‑6‑(氯甲基)‑2，4‑(1H，3H)‑嘧啶二酮(CAS：73742‑45‑7，简称CCMU)的制备方法，其特征在于，合成路线为：

【技术特征摘要】
1.一种5-氯-6-(氯甲基)-2，4-(1H，3H)-嘧啶二酮(CAS：73742-45-7，简称CCMU)的制备方法，其特征在于，合成路线为：包括以下步骤：a.以乳清酸为起始原料在有机溶剂A中，加入氯代试剂，催化剂，于合适的温度下通过氯代反应得到α氯代乳清酸化合物B1；b.化合物B1在有机溶剂B中，于合适的温度下采用还原剂试剂，在催化剂作用下，将6位还原，得到6-羟甲基化合物B2；c.化合物B2在有机溶剂C中，于合适的温度下，加入氯化试剂，将B2的6位羟基氯化得到目标产物5-氯-6-(氯甲基)-2，4-(1H，3H)-嘧啶二酮CCMU。2.根据权利要求1所述的5-氯-6-(氯甲基)-2，4-(1H，3H)-嘧啶二酮的制备方法，其特征在于，所述的起始原料是乳清酸。3.根据权利要求1所述的5-氯-6-(氯甲基)-2，4-(1H，3H)-嘧啶二酮的制备方法，其特征在于，所述的起始原料乳清酸是含结晶水的。4.根据权利要求1所述的5-氯-6-(氯甲基)-2，4-(1H，3H)-嘧啶二酮的制备方法，其特征在于，所述的起始原料乳清酸是不含结晶水的。5.根据权利要求1所述的5-氯-6-(氯甲基)-2，4-(1H，3H)-嘧啶二酮的制备方法，其特征在于，所述的有机溶剂A选自水，二氯甲烷，二氯乙烷，三氯乙烷，四氯乙烷，冰醋酸，三氟乙酸，乙腈，更优选的是冰醋酸。6.根据权利要求1所述的5-氯-6-(氯甲基)-2，4-(1H，3H)-嘧啶二酮的制备方法，其特征在于，步骤a中所述的氯化剂选自磺酰氯，N-氯代丁二酰亚胺，四氯化硅，四氯化钛，氯气，次氯酸，高氯酸，更优选的是磺酰氯。7.根据权利要求1所述的5-氯-6-(氯甲基)-2，4-(1H，3H)-嘧啶二酮的制备方法，其特征在于，步骤a中催化剂选自醋酐，三氟甲磺酸酐，三氟乙酸酐，三氯化铁，二氯化铁，三氯化铝，三氟化硼，更优选的是醋酐和三氯化铁。8.根据权利要求1所述的5-氯-6-(氯甲基)-2...

【专利技术属性】
技术研发人员：陈功，谢素琼，宋雪，
申请(专利权)人：卡硼瑞北京科技有限公司，
类型：发明
国别省市：北京,11