一种氟维司群有关物质E的制备方法技术

本发明专利技术公开一种氟维司群有关物质E：化学名称7 ‑[9‑(4,4,5,5,5‑五氟戊基亚磺酰基)壬烷基]雌甾‑1,3,5(10),6‑四烯‑3,17β‑二醇的合成新方法。该合成方法以3,17β‑二(2‑四氢吡喃氧基)‑7α‑[9‑(4,4,5,5,5‑五氟戊基)硫壬烷基]雌甾‑1,3,5(10) ‑三烯‑ 6‑酮为起始原料，经还原，脱保护，消除和氧化反应得到有关物质E。本发明专利技术提供的氟维司群有关物质E的合成方法，具有操作简单，收率高，产品纯度高的优点，为氟维司群的质量研究和控制奠定良好的基础。

Preparation of a fluorine group related substance E

The invention discloses a fulvestrant related substances E: chemical name 7 [9 (4,4,5,5,5 five fluorine amyl sulfinyl) nonyl] estra 1,3,5 (10), a new synthetic method of 6 four ene 3,17 beta glycol. The synthesis method with 3,17 beta two (2 pyran four hydrogen oxygen radicals) 7 alpha [9 (4,4,5,5,5 five fluoro pentyl) sulfur nonyl] estradiol 1,3,5 (10) three ene 6 ketone as starting material by reduction, deprotection, elimination and oxidation reaction related substances of E. The invention provides a synthetic method for E related substances, which has the advantages of simple operation, high yield and high purity, and lays a good foundation for the quality control and research of fluwei group.

【技术实现步骤摘要】
一种氟维司群有关物质E的制备方法
本专利技术涉及一种氟维司群有关物质E：化学名称7-[9-(4,4,5,5,5-五氟戊基亚磺酰基)壬烷基]雌甾-1,3,5(10),6-四烯-3,17β-二醇的合成新方法，属于医药
该有关物质具体化学结构如下：。
技术介绍
氟维司群(Fulvestrant)是由阿斯利康公司研制开发的一种甾体类抗雌激素类药物，化学名称为：7α-[9-(4,4,5,5,5-五氟戊基亚磺酰基)壬烷基]雌甾-1,3,5-(10)-三烯-3,17β-二醇，7α-[9-[(4,4,5,5,5,-Pentafluoropentyl)sulfinyl]nonyl]estra-1,3,5(10)-triene-3,17β-diol，化学结构如下：。氟维司群使用的剂型为注射剂，2002年美国FDA批准上市，商品名为Faslodex，主要用于治疗经过抗雌激素治疗疾病仍趋恶化的绝经后妇女所患的雌激素受体阳性的转移性乳腺癌，目前平均每年的销售额为6.5亿美元。实验研究表明，氟维司群无他莫昔芬的雌激素样作用或抗刺激素作用以及对子宫内膜的部分激动活性，因此不良反应少于同类药品他莫昔芬。目前，氟维司群的主要合成路线是在专利CN01820270公开中的路线，具体路线如下：。欧洲药典中提到的氟维司群有关物质有6个：有关物质A、B、C、D、E和F，其结构是分别如下所示：。有关物质E是在制备PHS中间体过程中由于溴化铜脱氢过多引起的杂质。目前有关物质E的合成方法还未有文献报道。有关物质的存在直接关系到药品的质量和安全性，对其进行合成鉴定对产品最终的质量控制有着重要的意义。
技术实现思路
本专利技术提供一种方便的合成氟维司群有关物质E：7-[9-(4,4,5,5,5-五氟戊基亚磺酰基)壬烷基]雌甾-1,3,5(10),6-四烯-3,17β-二醇(I)的方法。合成路线以3,17β-二(2-四氢吡喃氧基)-7α-[9-(4,4,5,5,5-五氟戊基)硫壬烷基]雌甾-1,3,5(10)-三烯-6-酮(化合物III)为起始原料，经还原，脱保护，羟基消除和氧化反应得到化合物I。起始原料化合物III为已知化合物，其样品的获得可以通过专利WO2009/039700A1的合成方法，以雌二醇为原料制备得到样品。起始原料化合物III的合成路线如下：。有关物质E合成路线如下所示：。本专利技术经过以下合成步骤：步骤1：3,17β-二(2-四氢吡喃氧基)-7α-[9-(4,4,5,5,5-五氟戊基)硫壬烷基]雌甾-1,3,5(10)-三烯-6-酮(化合物III)还原羰基制备3,17β-二(2-四氢吡喃氧基)-6-羟基-7α-[9-(4,4,5,5,5-五氟戊基)硫壬烷基]雌甾-1,3,5(10)-三烯(化合物IV)。该步反应为羟基还原为醇的还原反应，所用的还原剂选自异丙醇铝，硼氢化钠，氢化锂铝，优选硼氢化钠。反应溶剂为C1~C4的醇类溶剂，如甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、叔丁醇，四氢呋喃，以及二氧六环/水、四氢呋喃/水混合溶剂体系。反应温度范围为-10~30℃，优选10~20℃。步骤2：3,17β-二(2-四氢吡喃氧基)-6-羟基-7α-[9-(4,4,5,5,5-五氟戊基)硫壬烷基]雌甾-1,3,5(10)-三烯(化合物IV)在脱保护试剂作用下脱去THP保护制备7α-[9-(4,4,5,5,5-五氟戊基)硫壬烷基]雌甾-1,3,5(10)-三烯-3,6,17β-三醇(化合物V)。该步反应为THP保护基的脱保护反应。其中所用的脱保护试剂为酸性脱保护试剂如醋酸，对甲苯磺酸，吡啶对甲苯磺酸盐，氯化氢或中性脱保护试剂氯化锂，以上脱保护试剂中优选氯化氢。反应溶剂选自C1~C4的醇类溶剂，如甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、叔丁醇，以及四氢呋喃/水、DMSO/水混合溶剂体系，酸性脱保护试剂下，优选溶剂甲醇。反应温度范围为0~80℃，优选10~20℃。步骤3：7α-[9-(4,4,5,5,5-五氟戊基)硫壬烷基]雌甾-1,3,5(10)-三烯-3,6,17β-三醇(化合物V)在酸催化剂作用下消除羟基制备7-[9-(4,4,5,5,5-五氟戊基)硫壬烷基]雌甾-1,3,5(10),6-四烯-3,17β-二醇(化合物VI)。该步反应为苯环苄位上的羟基消除得到双键的反应。该步所用脱水催化剂为固体酸催化剂，如Amberlyst体系酸性树脂，Amberlyst15、35、45，NKC-9等其他酸性树脂。所用的溶剂选自乙醚，四氢呋喃，甲苯，乙二醇二甲醚，乙二醇二乙醚，优选溶剂为甲苯。反应温度范围为30~100℃，优选50~60℃。步骤4：7-[9-(4,4,5,5,5-五氟戊基)硫壬烷基]雌甾-1,3,5(10),6-四烯-3,17β-二醇(化合物VI)在氧化剂作用下反应得到7-[9-(4,4,5,5,5-五氟戊基亚磺酰基)壬烷基]雌甾-1,3,5(10),6-四烯-3,17β-二醇(化合物I)。该步反应为硫醚硫原子氧化得到亚砜的反应。该步所用氧化剂为双氧水，双氧水/醋酸体系，高碘酸钠，间氯过氧苯甲酸，优选双氧水/醋酸体系。所用的溶剂选自二氯甲烷，氯仿，甲苯，乙酸乙酯，优选溶剂为乙酸乙酯。反应温度范围为-10~30℃，优选10~20℃。本专利技术提供一条合成氟维司群有关物质E的方法，具有操作简单，收率高，产品纯度高的优点。有关物质E的合成为氟维司群的质量研究和控制奠定良好的基础。具体实施方式以下通过实施例对本专利技术做进一步说明，但除以下实施例外，根据本领域普通技术知识和惯用手段做出的各种替换或变更，均包括在本专利技术范围内。实施例13,17β-二(2-四氢吡喃氧基)-6-羟基-7α-[9-(4,4,5,5,5-五氟戊基)硫壬烷基]雌甾-1,3,5(10)-三烯(化合物IV)的制备：。实施例1-1将化合物III4.0g(5.2mmol)加甲醇60mL搅拌均匀后，冰浴下缓慢加入硼氢化钠3.9g(103.1mmol)，升温20℃反应4h。处理：加入水160mL，二氯甲烷50mL搅拌分层，水层用二氯甲烷萃取两次(50mL×2)，有机层合并干燥，蒸干得化合物IV4.0g，收率99.7%。实施例1-2将化合物III5.0g(6.5mmol)加异丙醇50mL搅拌，冰浴下缓慢加入异丙醇铝13.3g(65mmol)，加完后升温25℃反应6h。处理：加入水100mL，冰浴下加盐酸调pH=5，加入乙酸乙酯50mL分层，水层用乙酸乙酯萃取两次(50mL×2)，有机层合并干燥，蒸干得化合物IV4.0g，收率80.2%。实施例1-3将化合物III5.0g(6.5mmol)加四氢呋喃60mL搅拌均匀后，冰浴下缓慢加入氢化锂铝2.0g(52mmol)，保温反应4h。处理：加20%NaOH调pH=8，搅拌抽滤，滤液加入水160mL，加入乙酸乙酯50mL分层，水层用乙酸乙酯萃取两次(50mL×2)，有机层合并干燥，蒸干得化合物IV4.3g，收率85.5%。实施例27α-[9-(4,4,5,5,5-五氟戊基)硫壬烷基]雌甾-1,3,5(10)-三烯-3,6,17β-三醇(化合物V)的制备：。实施例2-1将化合物IV2.9g(3.8mmol)加入乙醇45mL，冷却至0℃，滴加30%氯化氢乙醇0.33g(9.0mmol)，加完1本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种合成7‑[9‑(4,4,5,5,5‑五氟戊基亚磺酰基)壬烷基]雌甾‑1,3,5(10),6‑四烯‑3,17β‑二醇的方法，

【技术特征摘要】
1.一种合成7-[9-(4,4,5,5,5-五氟戊基亚磺酰基)壬烷基]雌甾-1,3,5(10),6-四烯-3,17β-二醇的方法，包含如下步骤：(a)3,17β-二(2-四氢吡喃氧基)-7α-[9-(4,4,5,5,5-五氟戊基)硫壬烷基]雌甾-1,3,5(10)–三烯-6-酮(化合物III)还原羰基制备3,17β-二(2-四氢吡喃氧基)-6-羟基-7α-[9-(4,4,5,5,5-五氟戊基)硫壬烷基]雌甾-1,3,5(10)-三烯(化合物IV)，；(b)3,17β-二(2-四氢吡喃氧基)-6-羟基-7α-[9-(4,4,5,5,5-五氟戊基)硫壬烷基]雌甾-1,3,5(10)-三烯(化合物IV)在脱保护试剂作用下脱去THP保护制备7α-[9-(4,4,5,5,5-五氟戊基)硫壬烷基]雌甾-1,3,5(10)-三烯-3,6,17β-三醇(化合物V)，；(c)7α-[9-(4,4,5,5,5-五氟戊基)硫壬烷基]雌甾-1,3,5(10)-三烯-3,6,17β-三醇(化合物V)在酸催化剂作用下消除羟基制备7-[9-(4,4,5,5,5-五氟戊基)硫壬烷基]雌甾-1,3,5(10),6-四烯-3,17β-二醇(化合物VI)，；(d)7-[9-(4,4,5,5,5-五氟戊基)硫壬烷基]雌甾-1,3,5(10),6-四烯-3,17β-二醇(化合物VI)在氧...

【专利技术属性】
技术研发人员：王庆，魏仙，
申请(专利权)人：重庆圣华曦药业股份有限公司，重庆汇智药物研究院有限公司，
类型：发明
国别省市：重庆,50