氟维司群或其衍生物缓释制剂及其制备方法技术

本发明专利技术涉及一种长效氟维司群或其衍生物缓释制剂及其制备方法。本申请的制剂配方为：(1)活性化合物氟维司群或其衍生物，其在制剂中的含量为(10mg/ml-500mg/ml)；(2)作为助溶剂的酮类化合物或二甲基亚砜，其含量为制剂总重量的3％-80％；(3)分散剂：植物油或人工合成的油脂(酯)；(4)镇痛剂；以及(5)任选的抗氧化剂。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于药物制剂领域，涉及到， 特别涉及到一类乳腺癌治疗药物氟维司群或其衍生物缓释制剂的组方与制备方法。
技术介绍
据资料统计，目前全世界每年近100万的乳腺癌患者被确诊，占女性新增恶性肿瘤的20%，其发病率占全身各种恶性肿瘤的7-10%，是一种严重影响妇女身心健康甚至危及生命的最常见的恶性肿瘤之一。最近几十年以来，我国乳腺癌发病率呈明显的逐年增高趋势，患者主要以40-60岁之间、绝经期前后的妇女为主，并且呈现年轻化趋势。目前的医学研究结果证实，多数乳腺癌患者体内的癌细胞中均有较高含量雌激素受体(ER)，机体所分泌的雌激素可刺激患者此类癌细胞的快速生长，体内雌激素水平的高低与肿瘤的生长有着正相关系，因而，通过不同方法或者寻找各种药物来抑制体内ER水平，成为该类患者主要的治疗方法之一。氟维司群或其衍生物(fulvestrant)是一类新的雌激素受体拮抗剂，目前临床上常用的是氟维司群油性缓释制剂。氟维司群的化学名为7- a -雌体-I，3，5-(10)-三烯-3，17-β-二醇，分子式为C32H47F5O3S,为类白色粉末，其主要生物活性有(I)可与ER竞争性结合，结合能力与雌二醇相近，(2)可激发受体发生形态改变，阻滞受体ER与雌激素的结合，降低浓度而抑制细胞生长。因此，该类药物可下调人乳腺癌细胞中的ER蛋白表达，不改变已存在肿瘤状态，不影响新的产生，使肿瘤的生长最小化，从而产生持续治疗作用。动物实验发现，该药物无他莫昔芬的雌激素作用或抗雌激素作用以及对子宫内膜的部分激动活性，因而相关不良反应明显减少，特别是在增加子宫内膜癌发病率方面的危险。氮酮(Azone)，化学名为1_十二烷基氮杂环庚烷_2_酮、N-月桂基氮杂环庚烷-2-酮、N-月桂基己内酰胺或吖酮，分子式为C18H35NO,结构式如下图氮酮可使皮肤角质层与脂质相互作用，增加有效物质向角质层间隙中脂质的流动性，减少药物在角质层中的扩散阻力，起到很强的促渗作用。氮酮有水性和油性之分，水性氮酮系油溶性氮酮经改性成为高效水溶性产品，二者均有明显的透皮作用，临床前安全性评价显示，通过经口、腹腔注射给药方式，氮酮大鼠、小鼠急性毒性的LD5tl均在4g/kg以上， 此外动物的亚急毒、皮肤及破损皮肤刺激性、致敏、致畸等试验证明氮酮无毒、无副作用、无刺激性。目前资料检索综述结果显示，在临床上，氮酮主要作为促渗剂和抑菌剂用于外用制剂，还涉及到的了骨科、妇科、儿科和皮肤科等，应用十分广泛。专利检索结果显示，氮酮可作为阿维菌素/伊维菌素的主要溶媒，用于动物驱虫类注射剂的开发，实验结果显示，以氮酮作为阿维菌素/伊维菌素主要溶剂，植物油为分散剂的注射剂刺激性小，不形成药物沉淀，与同类产品相比较药效相近，但持续时间更长，达45天以上(北京农业大学新技术开发总公司王玉万等对其进行研究并申请专利，专利名一种以苯甲酸苄酯或氮酮为助溶剂的含阿维菌素/伊维菌素的注射液，专利申请号00129846. I，已申请，未授权)。到目前为止， 氮酮在临床使用中没有不良反应病例报道。本专利技术主要是以氮酮类化合物作为氟维司群或其衍生物的助溶剂来进行缓释制剂的开发。二甲基亚砜(dimethyl sulfoxide ;DMS0)是一种含硫有机化合物，分子式为 C2H6OS,常温下为特殊气味的透明液体，具有高极性、高沸点、热稳定性好、与水混、乙醇、丙醇、苯和氯仿等大多数物质，被誉为“万能溶剂”。1953年，DMSO开始作为一种商业有机溶剂被应用于医学界；1961年，DMSO首次做为器官移植过程中的器官保护剂；1965年，在美国学者在DMSO动物实验中突然发现其可能对晶状体产生影响，随后对于DMSO临床应用的安全性，各个国家科研人员进行了大量实验，研究结果显示DMSO不具有明显的毒性，人和灵长类动物研究中并未发现晶状体产生改变，1978年，FDA批准了 DMSO可以用于治疗间质性膀胱炎，2007年，研究人员发现DMSO可以降低闭合性颅脑损伤的颅内压，同年，FDA又批准了 DMSO可用于减轻闭合性脑损伤所致的脑组织肿胀的研究，因此，DMSO是目前临床上较为重要的药物之一，本专利技术主要是二甲基亚砜为氟维司群或其衍生物的助溶剂来进行缓释制剂的开发。
技术实现思路
本专利技术目的在于提供可用于治疗乳腺癌的氟维司群或其衍生物缓释制剂组方群， 本专利技术目的在于提供氟维司群或其衍生物缓释制剂配方群与制备方法；本专利技术目的在于提供氟维司群缓释制剂的大鼠药代动力学特征。本专利技术所述的缓释制剂包括以下成分I)活性化合物氟维司群或其衍生物(10mg/ml-500mg/ml) ,2)助溶剂 (3%-80%), 3)分散剂植物油或人工合成的油脂(酯)，4)镇痛剂，5)抗氧化剂(可选)。具体的，每毫升本专利技术制剂中所包含的成分如下权利要求1.一种氟维司群或其衍生物的缓释制剂，其特征在于，每毫升制剂中包含(a)氟维司群或其衍生物10-500mg，(b)助溶剂O. 03-0. 80ml,(c)镇痛剂3-5mg/30-50y I,(d)分散剂加至Iml；其中，所述氟维司群或其衍生物具有下述结构2.根据权利要求I所述的制剂，其特征在于，每毫升制剂中包含(a)氟维司群或其衍生物10-160mg(b)助溶剂O. 05-0. 80ml(c)镇痛剂3-5mg/30-50ul(d)分散剂加至1ml。3.根据权利要求I或2所述的制剂，其特征在于，所述助溶剂选自二甲基亚砜、丙酮、 丁酮、N，N 二甲基甲酰胺、N，N 二甲基乙酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮、N-乙基-2-吡咯烷酮、油溶性氮酮、水溶性氮酮及相应的氮酮衍生物及相似物(含有不同长度碳链的氮酮类似物)的一种、两种或两种以上的混合物。4.根据权利要求I或2所述的制剂，其特征在于，所述镇痛剂选自苯甲醇、三氯叔丁醇、利多卡因(游离碱)、普鲁卡因(游离碱)、罗哌卡因(游离碱)、甲哌卡因(游离碱)、 丁卡因(游离碱)、阿替卡因(游离碱)、布匹卡因(游离碱)、丙泊酚、丙泊酚衍生物、曲马多、高乌甲素、左旋延胡索乙素、喷他佐辛、环丁甲二羟吗喃、芬太尼及其衍生物的一种、两种或两种以上的混合物。5.根据权利要求I所述制剂，其特征在于，所述分散剂选自I)大豆油、玉米油、橄榄油、菜籽油、葵花子油、棕榈油、芝麻油、沙棘油、鱼油、海豹油、 海狗油、鲨鱼油、莪术油、薏米仁油、大蒜油、红花油、花椒油、川芎油、青蒿油、冬青油、月见草油、当归油、生姜油、荆芥油、连翘油、桉叶油、紫苏油、陈皮油、牡荆油、玫瑰油、薄荷油、茵陈油、小茴香油、松木油、丁香油、Λ角茴香油、磨香草油、肉桂油、艾叶油、苏子油、姜黄油、 白千层油、熏衣草油、木香油、广藿香油、马鞭草油、苦艾油、香紫苏油、苍术油、香桃木油、柠檬油、枳实油、丁香罗勒油、红紫苏叶油、术(松)榴油、椰子油、砂仁油、橄榄油、香茅油、香叶油、香薷草油、留兰香油、杜杉油、广霍香油、苏合香油、黑加伦油、五味子油、石菖蒲油、蛇床子油、黄柏果油、薰衣草油、迷迭香油、香柠檬油、白檀油、胡萝卜籽油、柏木叶油、芹菜籽油、牛至油、香茅醛油、芫荽油、橙花油、肉豆蘧油、洋葱油、檀香油、万寿菊油、百里香油、依兰油、三乙酸甘油酯、单乙酸甘油酯、苯甲酸苄酯、肉豆蘧酸异丙酯、枸橼酸三丁酯、琥珀酸乙酯、琥珀酸二甲酯、烷基(C12-本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：卢伍党，余惟平，陈涛，蔡睿，
申请(专利权)人：西安力邦制药有限公司，
类型：发明
国别省市：