一种加快药物吸收和脂质代谢的载药脂肪乳制剂制造技术

本发明专利技术属于药物化学领域，涉及一种加快药物吸收和脂质代谢的载药脂肪乳制剂。本发明专利技术所述的载药脂肪乳，主要由以下成分组成：脂溶性药物或其衍生物、动/植物油、表面活性剂、稳定剂、助乳化剂、抗氧剂、等渗剂、金属离子络合剂，其中，表面活性剂与动/植物油的用量比小于8％。

【技术实现步骤摘要】
一种加快药物吸收和脂质代谢的载药脂肪乳制剂
本专利技术属于药物化学领域，涉及一种加快药物吸收和脂质代谢的载药脂肪乳制剂。
技术介绍
载药注射乳是近年来发展较快的一种新型药物制剂，主要应用于静脉注射[1]。自1962年静脉注射脂肪乳Intralipid成功上市以来[2]，作为一种安全的能量补充剂，营养型静脉注射乳得到广泛应用。随着乳剂制备技术的不断发展以及临床治疗的迫切需求，在营养型静脉注射乳广泛使用的基础上，脂肪乳作为一种静脉递送药物的载体逐步发展起来。载药脂肪乳制剂主要是由油相、乳化剂、稳定剂、抗氧剂、等渗剂、注射用水等通过乳化作用制成稳定的水包油型(O/W)乳剂[3]，其具备以下优点：对静脉无刺激性，粒径小且分布均匀，容易被人体吸收利用；将药物包裹于内相或者嵌合在界面膜中具有靶向作用，可降低其毒副作用，药物包封率高，稳定性好；载药量高，保证药物疗效[4]。鉴于脂肪乳作为药物载体无可比拟的优势，近年来，制药企业已成功开发并上市多种脂溶性药物脂肪乳制剂上市，如丙泊酚中/长链脂肪乳注射液、前列腺素E1脂肪乳注射液、氟比洛芬酯脂肪乳注射液、依托咪酯注射液、丁酸氯维地平注射液、棕榈酸地塞米松脂肪乳注射液等。随着载药脂肪乳制剂在临床上的广泛使用，其脂质载体产生的一系列不良反应也逐渐受到广大医生和相关研究人员的关注，如血浆脂代谢紊乱、高脂血症、肝脏脂肪病变、脂肪栓塞等[5]，其中高磷脂血症越来越成为外科医生关注的重点。以在临床上广泛使用的丙泊酚脂肪乳为例，在长时间凭借静脉麻醉的手术中，维持足够的麻醉深度需要较大剂量的丙泊酚，其脂质载体随之进入血液循环，长时间输注脂肪乳剂超过肝脏代谢能力，就会发生高脂血症，这些问题在儿童及老年人群中更为显著。为解决围术期脂质载体的大量输注导致的高脂血症，经研究，此专利专利技术人在载药脂肪乳处方中有效控制卵磷脂和动/植物油配比,使磷脂/油相小于8％，以加快油脂在人体内的代谢，同时加入助乳化剂胆固醇以增加脂肪乳滴稳定性，制成的脂肪乳微粒更接近人体乳糜微粒结构，更适合儿童患者、高血脂/磷脂血症病人和冠心病病人，便于临床治疗中广泛使用。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种载药脂肪乳。该脂肪乳具有加快药物吸收和脂质代谢的功效，可以使药物在体内达峰时间更快，脂质代谢迅速。本专利技术所述的载药脂肪乳，主要由以下成分组成：脂溶性药物或其衍生物、动/植物油、表面活性剂、稳定剂、助乳化剂、抗氧剂、等渗剂、金属离子络合剂，其中，表面活性剂与动/植物油的用量比小于8％。经筛选，表面活性剂与动/植物油的用量比6％为最优选。本专利技术所述的载药脂肪乳，主要成分的用量配比如下：脂溶性药物或其衍生物的用量为0.1-10.0wt％，动/植物油的用量为5.0％-30.0wt％，表面活性剂的用量为0.2％-2.0wt％，稳定剂的用量为0-3.0wt％，抗氧剂的用量为0-2.0wt％，等渗剂的用量为0-3.0wt％,金属离子络合剂的用量为0-0.05％,助乳化剂与表面活性剂的用量比为0-1:1。其中，脂溶性药物或其衍生物选自：丙泊酚、前列腺素E1、氟比洛芬酯、丁酸氯维地平、依托咪酯、两性霉素B、棕榈酸地塞米松、或其脂溶性衍生物。其中，动/植物油为：大豆油、中链甘油三酸酯、棕榈酸、葵花子油、薏米仁油、玉米油、鱼油及上述植物油的混合物或其他已知动/植物油的一种；其中，表面活性剂为卵磷脂；稳定剂为：油酸、油酸钾盐、油酸钠盐；助乳化剂为胆固醇；其中，抗氧剂为维生素E，其中，等渗剂为甘油，其中，金属离子络合剂为：EDTA或其它阳离子络合剂。其中，卵磷脂为：蛋黄卵磷脂、大豆卵磷脂、氢化蛋黄卵磷脂、氢化大豆卵磷脂或人工合成卵磷脂中的一种或混合。优选的，本专利技术所述的载药脂肪乳，由以下成分组成：进一步优选的之一，本专利技术所述的载药脂肪乳，由以下成分组成：进一步优选的之一，本专利技术所述的载药脂肪乳，由以下成分组成：最优选的之一，本专利技术所述的载药脂肪乳，由以下成分组成：丙泊酚10.0g大豆油(注射用)100.0g卵磷脂(注射用)6.0g油酸钠0.3g胆固醇(注射用)3.0g维生素E(注射用)10.0g甘油25.0gEDTA0.5g注射用水加至1000ml最优选的之一，本专利技术所述的载药脂肪乳，由以下成分组成：丙泊酚10.0g大豆油(注射用)50.0g中链甘油三酸酯50.0g卵磷脂(注射用)6.0g油酸钠0.3g胆固醇(注射用)3.0g维生素E(注射用)10.0g甘油25.0gEDTA0.5g注射用水加至1000ml本专利技术的另一个目的在于提供载药脂肪乳的制备方法。本专利技术所述的制备方法，包括以下步骤：取注射用油，加入表面活性剂、稳定剂、助乳化剂，在氮气保护的条件下，加热至70±2℃，搅拌充分溶解，然后加入脂溶性药物或其衍生物和抗氧剂，溶解混匀；另取适量注射用水，加入甘油，金属离子络合剂，在氮气保护的条件下，含有丙泊酚的油溶液在剪切搅拌条件下加入甘油水溶液中，制成初乳，并调节总量至1000ml，高压均质机均质，调节pH7.0-8.0，过滤，分装，通入氮气，密封。本专利技术的载药脂肪乳相对于现有的载药脂肪乳，具有哪些有益效果：相比市售载药脂肪乳制剂，本专利技术人在此载药脂肪乳处方中有效控制卵磷脂和精制动/植物油配比,将磷脂与油相之比控制在8％以内，以加快油脂在人体内的代谢，同时加入助乳化剂胆固醇以增加脂肪乳滴稳定性，制成的脂肪乳微粒更接近人体乳糜微粒结构，更适合儿童患者、高血脂/磷脂血症病人和冠心病病人，便于临床治疗中广泛使用。具体实施方式通过以下具体实施例对本专利技术作进一步的说明，但不作为本专利技术的限制。通过动物实验证明，在载药脂肪乳处方中有效控制卵磷脂和精制植物油配比,将磷脂与油相之比控制在8％以下可以使药物在体内达峰时间更快，脂质代谢迅速；脂溶性药物及其脂溶性衍生物在0.1％-10％重量比范围内的任一用量都可以制成稳定的最终药物制剂产品。虽然原则上药物的含量在0.1％以下也可以制成稳定的脂肪乳制剂，但是其药物浓度达不到有效的药用浓度，无临床意义，故不在实施例中考察。同理主要药物10％以上的浓度太高，临床使用中很难控制给药的精确度，会给患者带来危险，不进行考察。本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种加快药物吸收和脂质代谢的载药脂肪乳制剂，其特征在于，主要由以下成分组成：脂溶性药物或其衍生物，动/植物油，表面活性剂，稳定剂，助乳化剂，抗氧剂、等渗剂、金属离子络合剂，/n其中，表面活性剂与植物油的用量比大于0，小于8％。/n

【技术特征摘要】
1.一种加快药物吸收和脂质代谢的载药脂肪乳制剂，其特征在于，主要由以下成分组成：脂溶性药物或其衍生物，动/植物油，表面活性剂，稳定剂，助乳化剂，抗氧剂、等渗剂、金属离子络合剂，
其中，表面活性剂与植物油的用量比大于0，小于8％。


2.根据权利要求1所述的载药脂肪乳制剂，其特征在于，主要成分的用量配比如下：
脂溶性药物或其衍生物的用量为0.1-10.0wt％，
动/植物油的用量为5.0％-30.0wt％，
表面活性剂的用量为0.2％-2.0wt％，
稳定剂的用量为0-3.0wt％，
抗氧剂的用量为0-2.0wt％，
等渗剂的用量为0-3.0wt％,
金属离子络合剂的用量为0-0.05％,
助乳化剂与表面活性剂的用量比为0-1:1。


3.根据权利要求1所述的载药脂肪乳制剂，其特征在于，脂溶性药物或其衍生物选自：丙泊酚、前列腺素E1、氟比洛芬酯、丁酸氯维地平、依托咪酯、两性霉素B、棕榈酸地塞米松、或其脂溶性衍生物。


4.根据权利要求1所述的载药脂肪乳制剂，其特征在于，动/植物油为：大豆油、棕榈酸、葵花子油、薏米仁油、玉米油、鱼油及上述植物油的混合物或其他已知动/植物油的一种；表面活性剂为卵磷脂；稳定剂为：油酸、油酸钾盐、油酸钠盐；助乳化剂为胆固醇；抗氧剂为维生素E；等渗剂为甘油；金属离子络合剂为：EDTA或其它阳离子络合剂。


5.根据权利要求1所述的载药脂肪乳制剂，其特征在于，卵磷脂为：蛋黄卵磷脂、大豆卵磷脂、氢化蛋黄卵磷脂、氢化大豆卵磷脂或人工合成卵磷脂中的一种或混合。


6.根据权利要求1所述的载药脂肪乳制剂，其特征在于，由以下成分组成：






注射用水加至1000ml。


7.根据权利要求1所述的载药脂肪乳制剂，其特征在于，由以下成分制成：








丙泊酚
1.0g


大豆油(注射用)
100g


卵磷脂(注射用)
6.0g


油酸钠
0.3g


胆固醇(注射用)
6.0g


维生素E(注射用)
10.0g


甘油
25.0g


EDTA
0.5g


注射用水
加至1000ml






或者，








丙泊酚
100.0g


大豆油(注射用)
100.0g


卵磷脂(注射用)
6.0g


油酸钠
0.3g


胆固醇(注射用)
6.0g


维生素E(注射用)
10.0g


甘油
25.0gg


EDTA
0.5g


注射用水
加至1000ml






或者，








8.根据权利要求1所述的载药脂肪乳制剂，其特征在于，由以下成分制成：





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【专利技术属性】
技术研发人员：惠民权，陈涛，林静雅，
申请(专利权)人：西安力邦制药有限公司，
类型：发明
国别省市：陕西;61