已经发现5‑胆甾烯‑3β,25‑二醇二硫酸酯(25HCDS)是可靠的PPARγ激动剂和LXR拮抗剂，并且被用于治疗脂质障碍和炎性疾病，包括但不限于脂肪肝、炎性肠病和动脉粥样硬化性疾病。
【技术实现步骤摘要】
本申请是申请日为2013年3月15日、申请号为201380019476.3、专利技术名称为“用于治疗代谢障碍、高脂血症、糖尿病、脂肪肝疾病和动脉粥样硬化的新的胆固醇代谢物5-胆甾烯-3β,25-二醇二硫酸酯(25HCDS)”的中国专利技术专利申请的分案申请。相关申请的交叉引用本申请要求2012年4月12日提交的美国临时专利申请61/623,203和61/623,414的权益。两篇临时申请的完整内容特此通过引用并入。
本专利技术一般地涉及一种新的胆固醇代谢物5-胆甾烯-3β,25-二醇二硫酸酯(5-cholesten-3β,25-diol,disulfate)(25HCDS)及其用途。具体地，本专利技术提供了用于预防和治疗疾病诸如脂质代谢障碍(lipid metabolic disorder)和炎症性障碍例如高脂血症、糖尿病、脂肪肝疾病和动脉粥样硬化的25HCDS。
技术介绍
肝在脂质体内稳态的维持中起关键作用。脂质在肝组织中的积累会导致非酒精性脂肪肝疾病(NAFLD)。NAFLD影响一般美国群体的几乎1/4，且可以进展成显著的肝硬化和肝细胞癌。NAFLD的范围包括从简单的非进行性皮脂腺病至导致肝硬化和肝细胞癌的进行性非酒精性脂肪性肝炎(NASH)。NAFLD的发病机制被视作两步过程。第一步是甘油三酯和有关的脂质在肝细胞中的积累。第二步是肝炎的发生。NAFLD的标志特征以增加的肝内甘油三酯积累为特征。降低脂质水平是成功的NAFLD治疗的一个重要要素。在哺乳动物中，甾醇调节元件-结合蛋白-1c(SREBP-1c)优先控制脂肪生成的基因表达；并调节脂肪酸和甘油三酯体内稳态。适当地记载了它在脂肪酸生物合成和脂肪肝病的发展中的作用。但是，目前没有经批准的NAFLD治疗。氧化固醇(oxysterol)可以作用于胆固醇体内稳态和脂质代谢中的多个点。氧化固醇受体LXR是甾醇调节的脂质代谢的转录因子。LXR的活化会通过ABCA1和ABCG5/8刺激胆固醇流出和清除的表达，但是它也会增量调节SREBP-1c的表达，所述SREBP-1c又调节在脂质生物合成和运输中涉及的至少32个基因。因此，尽管合成的配体对LXR的活化可以降低血清胆固醇水平以保护免于动脉粥样硬化，但是由于通过SREBP-1c的活化而诱导脂肪酸和甘油三酯合成，活化也会导致脂肪肝和高甘油三酯血症。肝细胞具有有限的储存甘油三酯形式的脂肪酸的能力。一旦该能力被压倒，就会发生细胞损伤。过量的细胞内游离脂肪酸会触发活性氧类别(ROS)的产生，从而造成脂毒性和炎症性信号传递途径的活化，这最终导致细胞凋亡。5-胆甾烯-3β,25-二醇3-硫酸酯(25HC3S)是最近在原代大鼠肝细胞核中鉴别出的氧化固醇。25HCDS公开在WO 2006/047022中。该氧化固醇可以由甾醇磺基转移酶SULT2B1b从25-羟基胆甾醇(25HC)通过氧化固醇硫酸化而合成。类似的胆固醇代谢物5-胆甾烯-3β,25-二醇3β-硫酸酯(25HCβS)的外源施用会减少SREBP-1和SREBP-2表达；阻断SREBP-1c加工；和抑制在脂质代谢中涉及的关键酶(包括乙酰辅酶A羧化酶-1(ACC-1)、脂肪酸合酶(FAS)和3-羟基-3-甲基戊二酰基辅酶A还原酶(HMGR))的表达，随后降低中性脂质和胆固醇水平。结果指示，25HC3S会充当LXR拮抗剂和胆固醇饱满信号，从而经由LXR/SREBP信号传递的抑制而抑制脂肪酸和甘油三酯合成途径。此外，25HC3S会增加IκBβ表达；阻断TNFα诱导的IκBβ降解；和降低细胞核NFκB水平。相比而言，25HC以相反方式起作用，从而诱导IκBβ降解和细胞核NFκB积累。这些结果指示，25HC3S也涉入炎症应答，并且可能代表炎症性途径和脂质体内稳态的调节之间的联系。
技术实现思路
现在已经鉴别出另一种调节性的胆固醇代谢物5-胆甾烯-3β,25-二醇二硫酸酯(25HCDS)。25HCDS的研究指示，该天然存在的代谢物的降低表达在肝细胞和巨噬细胞的脂质积累和细胞损伤中起重要作用，由此促进代谢障碍的发病机制。25HCDS向肝细胞和巨噬细胞的培养基中的添加会降低甾醇调节元件结合蛋白(SREBP)的mRNA水平，抑制SREBP加工，并随后下调在脂质生物合成中涉及的关键酶，从而导致肝细胞和巨噬细胞中降低的细胞内脂质水平。25HCDS也会增加过氧化物酶体增殖活化剂受体(PPAR)IκB的表达和过氧化物酶体增殖活化剂受体共活化剂1α(PGC-1α)mRNA水平，降低细胞核NFκB水平，并降低促炎细胞因子表达和分泌。重要的是，体内研究表明，25HCDS施用会使肝中性脂质减少约20-35％，而不表现出毒性。因而，新发现的胆固醇代谢物25HCDS作为可靠的PPARγ激动剂和LXR拮抗剂起作用，其除了经由PPARγ/IκB/NFκB信号传递途径抑制炎症应答以外，还在体外和在体内抑制肝细胞和巨噬细胞中的胆固醇和脂质生物合成。25HCDS(其已经如在本文实施例部分中所述化学合成)因而可以用作用于治疗和预防脂质代谢的和炎症性障碍(包括高脂血症、动脉粥样硬化、糖尿病、脂肪肝疾病等)的药物。本专利技术的其它特征和优点将在下面的专利技术描述中阐述，且将从所述描述部分地显而易见，或者可以通过本专利技术的实践来获知。本专利技术将由在书面描述及其权利要求中具体指出的组合物和方法实现和达到。在一个方面，本专利技术提供了化合物作为药物的用途，所述化合物是：(i)下式的5-胆甾烯-3β,25-二醇二硫酸酯(25HCDS)和/或其药学上可接受的盐在某些方面，所述化合物是在某些方面，本专利技术提供了所述化合物在以下方法中的用途：在有此需要的受试者中减少脂质的方法；在有此需要的受试者中减少胆固醇和脂质生物合成的方法；在有此需要的受试者中减少炎症的方法；在有此需要的受试者中治疗糖尿病的方法；在有此需要的受试者中治疗高脂血症的方法；在有此需要的受试者中治疗动脉粥样硬化的方法；在有此需要的受试者中治疗脂肪肝病的方法；和/或在有此需要的受试者中治疗炎性疾病的方法。在其它方面，本专利技术提供了以下化合物用于制备药物的用途，所述药物用于在有此需要的受试者中减少脂质；在有此需要的受试者中减少胆固醇和脂质生物合成；在有此需要的受试者中减少炎症；在有此需要的受试者中治疗糖尿病；在有此需要的受试者中治疗高脂血症；在有此需要的受试者中治疗动脉粥样硬化；在有此需要的受试者中治疗脂肪肝病；或在有此需要的受试者中治疗炎性疾病或者在其它方面，本专利技术提供了治疗受试者的方法，所述方法包括：给所述受试者施用有效量的化合物或者其中所述方法选自：在有此需要的受试者中减少脂质的方法；在有此需要的受试者中减少胆固醇和脂质生物合成的方法；在有此需要的受试者中减少炎症的方法；在有此需要的受试者中治疗糖尿病的方法；在有此需要的受试者中治疗高脂血症的方法；在有此需要的受试者中治疗动脉粥样硬化的方法；在有此需要的受试者中治疗脂肪肝病的方法；和在有此需要的受试者中治疗炎性疾病的方法。在某些方面，基于所述受试者的体重，以在0.1mg/kg至100mg/kg范围内的量施用所述化合物，或者基于所述受试者的体重，以在1mg/kg至10mg/kg范围内的量施用所述化合物；和/或所述施用本文档来自技高网...
【技术保护点】
用作药物的化合物，所述化合物为：(i)下式的5‑胆甾烯‑3β,25‑二醇二硫酸酯(25HCDS)或(ii)其药学上可接受的盐。
【技术特征摘要】
2012.04.12 US 61/623,414;2012.04.12 US 61/623,2031.用作药物的化合物，所述化合物为：(i)下式的5-胆甾烯-3β,25-二醇二硫酸酯(25HCDS)或(ii)其药学上可接受的盐。2.用于根据权利要求1所述的用途的化合物，其中所述化合物是3.用于以下方法中的如在权利要求1或2中定义的化合物：在有此需要的受试者中减少脂质的方法；在有此需要的受试者中减少胆固醇和脂质生物合成的方法；在有此需要的受试者中减少炎症的方法；在有此需要的受试者中治疗糖尿病的方法；在有此需要的受试者中治疗高脂血症的方法；在有此需要的受试者中治疗动脉粥样硬化的方法；在有此需要的受试者中治疗脂肪肝病的方法；或在有此需要的受试者中治疗炎性疾病的方法。4.如在权利要求1或2中定义的化合物用于制备药物的用途，所述药物用于：在有此需要的受试者中减少脂质；在有此需要的受试者中减少胆固醇和脂质生物合成；在有此需要的受试者中减少炎症；在有此需要的受试者中治疗糖尿病；在有此需要的受试者中治疗高脂血症；在有此需要的受试者中治疗动脉粥样硬化；在有此需要的受试者中治疗脂肪肝病；或在有此需要的受试者中治疗炎性疾病。5.治疗受试者的方法，所述方法包括：给所述受试者施用有效量的如在权利要求1或2中定义的化合物，其中所述方法选自：在有此需要的受试者中减少脂质的方法；在有此需要的受试者中减少胆固醇和脂质生物合成的方法；在有此需要的受试者中减少炎症的方法；在有此需要的受试者中治疗糖尿病的方法；在有此需要的受试者中治疗高脂血症的方法；在有此需要的受试者中治疗动脉粥样硬化的方法；在有此需要的受试者中治疗脂肪肝病的方法；和在有此需要的受试者中治疗炎性疾病的方法。6.根据权利要求5所述的方法，其中：-基于所述受试者的体重，以在0.1mg/kg至100mg/kg范围内的量施用所述化合物，或基于所述受试者的...
【专利技术属性】
技术研发人员：S·任，
申请(专利权)人：弗吉尼亚联邦大学，
类型：发明
国别省市：美国;US
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