IGFB3及其受体相关疾病的治疗制造技术

提供了胰岛素样生长因子结合蛋白3受体(IGFBP‑3R)激动剂及其用于治疗涉及IGFBP‑3和IGFBP‑3R的疾病的方法。该激动剂可以是特异性结合并激活IGFBP‑3R的抗体或其他分子。该激动剂用于治疗例如癌症、代谢综合征和阻塞性呼吸疾病。此外，提供了通过测量肿瘤组织中IGFBP‑3R水平来诊断癌症和预测复发、转移和/或存活的几率的方法。

Treatment of IGFB3 and its receptor-related diseases

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】IGFB3及其受体相关疾病的治疗
本专利技术一般涉及治疗涉及胰岛素样生长因子结合蛋白3(IGFBP-3)及其受体(IGFBP-3R)的疾病的方法。特别地，本专利技术提供了使用IGFBP-3R激动剂诊断癌症，以及治疗癌症、代谢综合征和阻塞性呼吸障碍的方法。
技术介绍
美国癌症协会估计，2017年将诊断出近170万新的癌症病例。就癌症死亡率而言，肺癌是目前为止女性癌症死亡的主要原因(25％)，其次是乳腺癌(14％)和结肠直肠癌(8％)。在男性中，肺癌(27％)、结肠直肠癌(9％)和前列腺癌(8％)是癌症死亡的主要原因。迫切需要针对那些高死亡率癌症的新疗法。肿瘤学药物的发现目前遭受着选择性和药物可及的用于攻击肿瘤细胞的分子靶标的严重缺乏。特别是根据美国癌症协会的统计，美国大约八分之一(12％)的女性将在其一生中患上浸润性乳腺癌(BC)，以及2016年约有40,000名女性将死于BC。特别是构成BC的异质亚型(缺乏药物靶标ER、PR和HER2表达)的三阴性乳腺癌(TNBC)占所有确诊BC病例的15-20％，并且还导致不成比例数目的癌症相关的死亡1。TNBC对激素疗法(如他莫昔芬或芳香酶抑制剂)或靶向HER2受体的疗法(如赫赛汀(曲妥珠单抗))无响应。因为没有专门批准用于TNBC的靶向治疗，目前治疗主要依靠化疗和放射治疗。尽管(TNBC)对化学疗法和放射疗法有初步反应，但会经常且迅速产生抗性。鉴于TNBC生物学的复杂性和缺乏“传统”治疗靶标，因此迫切需要新的靶向方法。代谢综合征是一种严重的健康状况，随着肥胖和久坐不动生活方式的出现频率以及人口老龄化的结果而变得越来越普遍。例如在美国，大约34％的人口患有代谢综合征，并且患病率随着年龄增长而增加：代谢综合征影响大约60％的50岁以上的美国人口。代谢综合征与几种衰竭性疾病(包括胰岛素耐受性、动脉粥样硬化性心血管疾病(例如心脏病和中风)和2型糖尿病)的风险增加有关。这些疾病的发展对受折磨者的生活质量造成了很大的负面影响，并给各国已经紧张的医疗保健系统带来了沉重的负担。虽然某些治疗可用于特定症状(例如用于高血压的药物等)，并且虽然生活方式改变可产生积极影响，但并非所有患者对药物或生活方式改变的需求都同样反应良好。具有治疗代谢综合征的可获得的其他药物将是有益的。阻塞性呼吸障碍(也称为阻塞性肺病或肺部疾病)是一种以呼吸道阻塞为特征的呼吸系统疾病。该类别包括几种疾病，包括慢性阻塞性肺病(COPD)和哮喘。这些疾病的发病率正在上升。例如根据全球疾病负担研究(GlobalBurdenofDiseaseStudy)的估计，影响吸烟者和非吸烟者的COPD在2013年折磨全球超过3亿人，每年有250,000人死于该疾病。例如由于人口老龄化，预计疾病负担及其财务影响将增加。截至2014年，据估计全球哮喘患病人数达到了3.34亿。它是儿童中最常见的慢性病且其患病率也在上升。尽管有一些药物可用于控制症状，但仍需要提供用于治疗这些和其他类型的阻塞性呼吸障碍的其他改进的方法和药剂。
技术实现思路
本专利技术的各种特征和优点在以下的专利技术说明书中阐述，并且部分地将从说明书中显而易见，或者可以通过实施本专利技术来获悉。本专利技术将通过书面说明书和权利要求书中特别指出的组合物和方法来实现和获得。本公开描述了关键的抗肿瘤、抗炎症信号级联放大，IGFBP-3/IGFBP-3R轴(axis)。据发现IGFBP-3及其受体IGFBP-3R在几种疾病中起作用，包括癌症、代谢综合征、阻塞性呼吸障碍和各种炎性疾病(IGFBP-3R也称为“跨膜蛋白219”和“IGFBP-3R”，并且首字母缩略词“TMEM219”在本文中可互换使用)。对于这些疾病，在某些方面，已经确定产生的IGFBP-3水平不足以引起IGFBP-3R(TMEM219)的充分活化。因此，本公开提供了替代天然配体IGFBP-3的药剂。该药剂是结合并激活TMEM219的TMEM219激动剂，因此该药剂可用于预防、治疗或改善此类疾病的症状，和/或在某些情况下，疾病的复发，和/或改善患有这些疾病的患者的预后(例如存活率、复发率、无病生存时间等)。在一个方面，TMEM219激动剂是单克隆抗体(mAb)。因此，本公开描述了TMEM219激动剂mAb治疗癌症(包括乳腺癌、结肠癌和肺癌)、代谢综合征、阻塞性呼吸障碍、炎性疾病和相关疾病的治疗用途。特别地，TMEM219激动性抗体构成用于治疗这些病症的具有独特机制和靶向特异性的新一代治疗剂。TMEM219激动剂mAb有利地对正常非疾病(例如非肿瘤)细胞没有显示出有害的伤害作用(例如细胞损伤或细胞杀伤)。此外，就癌症诊断而言，据发现肿瘤细胞中TMEM219的低水平表达预示着预后不良，例如转移、复发和/或总体生存机会降低的风险增加。因此，对于TMEM219表达水平低于预定的相应参考值的患者，通常推荐激进(aggressive)的治疗方案。相反，肿瘤细胞中高水平表达TMEM219的患者具有相对良好的预后，具有较低的转移和复发风险和/或较高的存活机会。因此，推荐具有较少副作用的不太激进(lessaggressive)(因而毒性较小)的治疗方案。本公开的一个目的是提供结合并激活TMEM219的激动剂。在一些方面，激动剂是小分子、肽、多肽或抗体。在其他方面，激动剂是抗体，所述抗体含有至少一个互补决定区CDR或与所述至少一个CDR至少90％相同的CDR，所述互补决定区(CDR)选自下组：SEQIDNO：15、SEQIDNO：17、SEQIDNO：19、SEQIDNO：21、SEQIDNO：23、氨基酸序列ATS、SEQIDNO：25、SEQIDNO：27、SEQIDNO：29、SEQIDNO：31、氨基酸序列SAS和SEQIDNO：33。在进一步的方面，该抗体包含i)重链，所述重链具有与SEQIDNO：1、SEQIDNO：3或SEQIDNO：5至少90％相同的氨基酸序列，和/或ii)轻链，所述轻链具有与SEQIDNO：2、SEQIDNO：4或SEQIDNO：6至少90％相同的氨基酸序列。在其他方面，i)重链与SEQIDNO：1至少90％相同，并且轻链与SEQIDNO：2至少90％相同；ii)重链与SEQIDNO：3至少90％相同，并且轻链与SEQIDNO：4至少90％相同；或iii)重链与SEQIDNO：5至少90％相同，并且轻链与SEQIDNO：6至少90％相同。在一些方面，该抗体包含可检测的标记。本公开还提供了在有需要的患者中治疗表达TMEM219的癌症的方法，包括：向所述患者施用治疗有效量的激动剂，所述激动剂结合并激活TMEM219。在一些方面，激动剂是小分子、肽、多肽或抗体。在其他方面，激动剂是抗体，所述抗体含有至少一个互补决定区CDR或与所述至少一个CDR至少90％相同的CDR，所述互补决定区(CDR)选自下组：SEQIDNO：15、SEQIDNO：17、SEQIDNO：19、SEQIDNO：21、SEQIDNO：23、氨基酸序列ATS、SEQIDNO：25、SEQIDNO：27、SEQIDNO：29、SEQIDNO：31、氨基酸序列SAS和SEQIDNO：33。在进一步的方面，该抗体包含i)具有与SEQIDNO：1、SEQIDNO：3本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种激动剂，其结合并激活胰岛素样生长因子结合蛋白3受体IGFBP‑3R。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2016.11.01 US 62/415,620;2017.05.08 US 62/502,9171.一种激动剂，其结合并激活胰岛素样生长因子结合蛋白3受体IGFBP-3R。2.根据权利要求1所述的激动剂，其中，所述激动剂是小分子、肽、多肽或抗体。3.根据权利要求1所述的激动剂，其中，所述激动剂是抗体，所述抗体含有至少一个互补决定区CDR或与所述至少一个CDR至少90％相同的CDR，所述互补决定区CDR选自下组：SEQIDNO：15、SEQIDNO：17、SEQIDNO：19、SEQIDNO：21、SEQIDNO：23、氨基酸序列ATS、SEQIDNO：25、SEQIDNO：27、SEQIDNO：29、SEQIDNO：31、氨基酸序列SAS和SEQIDNO：33。4.根据权利要求3所述的抗体，其中，所述抗体包含：i)重链，所述重链具有与SEQIDNO：1、SEQIDNO：3或SEQIDNO：5至少90％相同的氨基酸序列，和/或ii)轻链，所述轻链具有与SEQIDNO：2、SEQIDNO：4或SEQIDNO：6至少90％相同的氨基酸序列。5.根据权利要求3所述的抗体，其中i)所述重链与SEQIDNO：1至少90％相同，所述轻链与SEQIDNO：2至少90％相同；ii)所述重链与SEQIDNO：3至少90％相同，所述轻链与SEQIDNO：4至少90％相同；或iii)所述重链与SEQIDNO：5至少90％相同，所述轻链与SEQIDNO：6至少90％相同。6.根据权利要求3所述的抗体，其中，所述抗体包含可检测的标记。7.一种在有需要的患者中治疗表达IGFBP-3R的癌症的方法，包括：向所述患者施用治疗有效量的权利要求1-5中任一项所述的激动剂。8.根据权利...

【专利技术属性】
技术研发人员：Y·奥哈，M·多克萨莫罗瓦，M·Q·蔡，
申请(专利权)人：弗吉尼亚联邦大学，
类型：发明
国别省市：美国,US