用于制备抗肿瘤剂的组合物以及用于制备基于所述组合物的抗肿瘤剂的方法技术

本发明专利技术涉及药理学，并且涉及用于制备抗肿瘤剂的组合物，所述组合物是二价铂盐和alloferon肽的络合物，并且涉及含有所述络合物的药物组合物。本发明专利技术可以用于制备在肿瘤学中使用的制剂。本发明专利技术的技术结果是可以使用所述组合物作为不同类型的注射用制剂或冻干粉制剂的基础，所述组合物具有抗肿瘤效力和降低的毒性。所述技术结果通过以下事实实现：要求保护的用于制备含有alloferon肽的注射用溶液形式或冻干粉形式的抗肿瘤剂的组合物，其特征在于，二价铂与alloferon寡肽的络合化合物用作活性成分。用于制备基于上述组合物的抗肿瘤剂的方法的特征在于，将alloferon肽逐渐引入在0.9％的氯化钠中的顺铂的溶液中，然后将所述溶液混合15分钟，之后将所述溶液通过具有0.2mcm的孔的过滤器过滤灭菌，然后倒入安瓿瓶中并密封。可以以冻干粉的形式制备制剂，其中甘露醇作为填料。

Compositions for preparing antineoplastic agents and methods for preparing antineoplastic agents based on the compositions

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于制备抗肿瘤剂的组合物以及用于制备基于所述组合物的抗肿瘤剂的方法
本专利技术涉及药理学，涉及用于制备抗肿瘤剂的组合物，所述组合物是二价铂盐和alloferon肽的络合物，并且涉及包含所述络合物的药物组合物。
技术介绍
所述药物组合物可以用于制备肿瘤产品。寻找新的抗肿瘤活性产品是现代生物物理学、分子生物学、化学和医学的主要焦点之一。基于金属络合物的产品(其中基于铂的络合物是最有名的)在已知的抗肿瘤活性产品中具有特殊的地位。铂络合物在抗癌化疗中的应用是本领域技术人员众所周知的。然而，主要用于此目的的是二价铂(即铂(II))。通常用于癌症治疗的含铂产品包括顺铂、卡铂、奥沙利铂等。但是，这些化合物证明不是在治疗任何类型的肿瘤中都是有用的；此外，某些类型的癌症细胞可以表现出对这些药物的抗性。所述含铂产品的一个主要缺点是它们的特征在于高的神经毒性、耳毒性、肾毒性、骨髓抑制，并产生大量的不良副作用。铂产品特点在于广谱的抗肿瘤活性。顺式-二氨二氯铂(DDP)对以下各种来源的肿瘤有活性：自发的肿瘤、接种的肿瘤、病毒诱导的肿瘤和化学致癌物诱导的肿瘤。DDP的主要缺点是其高毒性导致肾脏疾病、骨髓疾病和胃肠道疾病(Biologicheskiyeaspektykoordinatsionnoykhimii(“配位化学的生物学方面”)，由K.B.Yatsimirskyi.Kyiv.Naukovadumka编辑，1979，第149-180页)。铂(II)络合化合物的抗肿瘤活性归因于导致肿瘤细胞凋亡的、与DNA的含氮碱基(主要是鸟嘌呤)的强键(bods)的形成。已知到目前为止在细胞中并未接收全部量的施用产品。该产品的大部分由血流经肾脏地、主要是完整的或以毒鼠强络合物的形式排出。由于该原因，排泄系统受铂药物副作用的影响最大。DDP产品(以商品名顺铂销售)以相当高的剂量使用，因此增加了与基于铂的产品的毒性相关的不良作用的可能性。动物中的各种铂络合物的研究和DDP及其类似物中的一些类似物的临床试验揭示了各种铂络合物的生物学特性：抗肿瘤活性和副作用。已经证明，络合物的分子结构的微小变化可以导致其生物学活性的显著变化。络合化合物的结构与其抗肿瘤活性之间存在的联系促使着寻找高活性和低毒性的含铂产品。就在发现(DDP的)抗肿瘤作用后，全世界许多实验室对其结构类似物进行了研究。尽管事实是这些类似物对细胞结构的作用的分子机制仍然远未被理解，但已经取得了一些成功：溶解度提高、毒性降低、细胞渗透性改善等。不幸的是，所发现的药物中的极少药物在治疗指数(活性与毒性比)方面超过DDP。两种方法主要用于开发新的基于DDP的抗肿瘤产品：1.通过向分子中引入各种取代基(通常引入取代基以取代一个或两个氯原子)的该分子的化学修饰，2.使DDP与另一种化合物络合，包括与具有其自身生物学活性的化合物络合。通过使用第一种方法，已经开发出进入临床实践的抗肿瘤药物，例如：卡铂(顺式-二氨(1.1-环丁烷二羧酸)铂)、奥沙利铂([(1R,2R)-1,2-环己烷二氨-N,N’][草酸(2)-O,O’]铂)。通过将吡啶环引入DDP分子中，已经产生了吡铂(Pyriplatin)产品。通过将大尺寸的吡啶环引入DDP，StephenJ.Lippard等人制备了菲铂(Phenantriplatin)产品，该产品在几种细胞的研究中表现出的功效优于顺铂的功效。通过使顺铂与胆汁酸缩合，EnzoBartoli，BeniaminoPalmieri和AlessandroMedici(专利WO/2003/095470，Platinumcomplexeshavingantitumoractivity)已经制备了具有较低毒性且对睾丸肿瘤和卵巢肿瘤有效的药物。一个写作小组已经开发了S-马拉他胺(环戊胺)铂(П)(专利RU2128042，AntitumorAgent，Cheltsov-Bebutov，P.A.等人)，发现对几种对顺铂有抗性的肿瘤有效。铂被熟知的是其形成配位络合物的倾向。因此，用于产生含铂的抗肿瘤产品的另一种方法是用各种配体固定其中所含的铂以形成络合物。配体可以具有各种性质：具有低分子量或高分子量、惰性化合物或生物活性化合物。描述了铂与腐殖酸的络合物：RF专利2182482，Sposobpolucheniyaantirakovogosredstva(“用于制备抗癌剂的方法”)和RF2178702，Trofimov，V.A；Shipov，V.P.；Pigarev,E.S.，Popov，A.I.；Ivanov，V.N.的Antirakovoyesredstvo(“抗癌剂”)；以及Shipov，V.P.，Pigarev，E.S.，Fedoros，E.I.，Trofimova，N.P.的RF专利No.2368379，Protivoopukholevoyesredstvo(“抗肿瘤剂”)。专利技术人在上述专利中使用的铂化合物包括顺铂、四氯铂酸钾和其它铂化合物，同时使用木质酸的铵盐作为腐殖质。该专利技术允许降低产品的毒性，同时提高产品的癌症治疗功效。还应该注意，用作配体的腐殖酸具有其自身的生物学活性：抗氧化、抗炎症、抗病毒和免疫调节。根据已知的授予Volchenkova，I.I.，Maidanevich，N.N.，Budarin，L.I.，Shalimov，S.A.，Trokhimenko，E.P.，Keisevich,L.V.的专利SU1813089A3，Sposobpolucheniyasoedineniyaplatiny(II)sDNK,obladayushchegoprotivoopukholevoyaktivnostiyu(“用于使用抗肿瘤活性DNA制备铂(II)化合物的方法”，将含有DNA和氯化钠的水溶液与DDP水溶液混合。该方法允许产生特点是高的抗肿瘤活性和明显的免疫调节作用的药剂。该工作在O.S.Sokyrko等人的专利WO2010074662A1，Protivoopukholevoyesredstvo，sposobegopolucheniyaisposobegostabilizatsii(“抗肿瘤剂，用于制备该抗肿瘤剂的方法，以及用于使该抗肿瘤剂稳定的方法”)中进一步开发。在Ekimova，A.A.，Alekseeva，G.M.，Karavayeva，A.V.的著作Kompleksnyesoedineniyaplatinysdipeptidami:biologicheskayaaktivnost(“铂和二肽的络合化合物：生物活性”)，Farmatsia，2014年第6期第52-54页中，制备并描述了由顺式-二氨二氯铂和二肽组成的双核络合物，该二肽例如D，L-丙氨酰-D,L-丙氨酸(Ala-Ala)，D,L-丙氨酰-甘氨酸(Ala-Gly)D,L-丙氨酰-L-亮氨酸(Ala-Leu)，D,L-丙氨酰-L-正亮氨酸(Ala-nLeu)。将二肽引入铂配位层允许通过将化合物靶向递送至肿瘤细胞来改变抗肿瘤效果的范围并降低健康毒性。与包含上述基于铂的产品的细胞抑制剂一起，来自干扰素组的重组蛋白也用于癌症治疗中作为抗肿瘤免疫激活剂和肿瘤细胞增殖抑制剂。干扰素用于治疗多发性骨髓瘤(Zee等人，J.Clin本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种用于制备注射用溶液形式或冻干粉形式的抗肿瘤剂的组合物，所述组合物含有alloferon肽，其特征在于，使用二价铂与alloferon寡肽的络合化合物。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2016.12.29 RU 20161522671.一种用于制备注射用溶液形式或冻干粉形式的抗肿瘤剂的组合物，所述组合物含有alloferon肽，其特征在于，使用二价铂与alloferon寡肽的络合化合物。2.根据权利要求1所述的组合物，其中，顺式-二氨二氯铂用作铂盐。3.一种用于制备基于权利要求1或2的抗肿瘤剂的方法，其特征在于，将alloferon肽逐渐加入浓度为0.05％的顺铂溶液中，将所得到的溶...

【专利技术属性】
技术研发人员：杰尔曼·彼得罗维奇·贝克尔，鲍里斯·阿列克谢耶维奇·尼科诺夫，
申请(专利权)人：杰尔曼·彼得罗维奇·贝克尔，
类型：发明
国别省市：俄罗斯,RU