用阻抑IL-20受体活性的物质治疗与IL-20受体介导的信号通路相关的病症(例如，骨质疏松症、肾衰竭或糖尿病肾病)，所述物质例如通过结合IL-20R1中和IL-20受体的抗体、抑制IL-20R1表达的反义核酸、抑制IL-20受体活性的小分子、或者IL-19、IL-20或IL-24的显性负突变体。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】通过阻断IL-20受体活性治疗与IL-20受体介导的信号通路相关的病症相关申请本申请依据35U.S.C. § 119要求于2010年4月16日提交的美国临时申请号61/324,820的权益，该临时申请的全部内容通过引用并入本文。
技术介绍
炎症是由组织损伤引发的一组局部的非特异性免疫反应。一方面，炎症反应是保护性的，因为它们起到破坏、稀释或隔绝损伤原和被损伤的组织的作用。另一方面，它们或者作为影响因素、或者作为疾病综合征几乎在所有疾病/病症中被观察到。骨质疏松症是特征为低骨量和骨组织流失的疾病，导致了骨骼脆弱和易碎。肾衰竭是肾脏不能正常发挥功能的病症。糖尿病肾病是与长时间的糖尿病相关的进行性肾脏疾病。在所有这三种疾病中都已经观察到了炎症反应。IL-20受体为二聚体复合物，包含亚单位Rl和R2 (也被称为RA和RB)。它是三种功能不同的细胞因子即IL-19、IL-20和IL-24的共同受体。这表明，IL-20受体被不同细胞因子激活时能够触发不同的信号通路。专利技术概述本公开内容基于以下意想不到的发现IL_20R1敲除的小鼠(即无IL-20受体小鼠(IL-20receptor-null mice))发生的骨质疏松症、肾衰竭和糖尿病肾病远不如它们的野生对应物严重，以及两种单克隆抗-1L-20R1抗体成功地抑制了破骨细胞的分化和IL-19诱导的CE81T细胞的增殖。 因此，该公开内容提供了通过向需要治疗的对象施用有效量的阻抑IL-20受体活性的物质从而治疗与由IL-20受体介导的信号通路相关的病症(例如，骨质疏松症、肾衰竭、糖尿病肾病、类风湿性关节炎、癌症如口腔癌、乳腺癌和食道癌、癌症诱发的骨质溶解以及缺血性再关注或中风)的方法。该物质可以是结合并中和IL-20受体的抗体，IL-20受体的反义核酸，IL_19、IL_20或IL-24的显性负突变体(dominant negative mutant),或者是抑制IL-20受体活性的小分子。能够中和IL-20受体(即结合IL-20受体并阻断该受体介导的信号转导)的抗体可以是抗-1L-20R1抗体。它可以是完整的免疫球蛋白、其抗原结合片段、或者基因工程抗体(例如，人源化抗体、嵌合抗体或单链抗体)。在一些实施方案中，用于本文公开的治疗的抗-1L-20R1抗体是单克隆抗体mAb7GW、单克隆抗体mAb51D、其抗原结合片段、或其功能等同物。抗IL-20R1抗体可以具有(a)包含与在单克隆抗体mAb7GW或mAb51D的重链可变区中的互补决定区相同的互补决定区(CDR)的重链可变区、以及(b)包含与在mAb7GW或mAb51D的轻链可变区中⑶R相同的CDR的轻链可变区。在一个实例中，它包含与mAb7GW或mAb51D相同的重链可变区和相同的轻链可变区。mAb7GW和mAb51D抗体、它们的抗原结合片段和功能等同物也在本公开内容的范围内。mAb7GW和mAb51D的功能等同物包括具有与mAb7GW或mAb51D相同的重链和轻链⑶R的抗体。在一些实施方案中，这些功能等同物是mAb7GW或mAb51D衍生的基因工程抗体，例如嵌合抗体、单链抗体或人源化抗体。反义核酸可以是靶向IL-20R1的反义RNA，例如通过RNA干扰阻抑IL-20R1表达的siRNA 或微 RNA。如本文所用的，术语“治疗”指将包括一种或多种活性物质在内的组合物应用于或施用给具有与IL-20受体介导的信号通路相关的病症/疾病、具有该疾病/病症的症状、或具有患该疾病/病症倾向性的对象，目的是治疗、治愈、减轻、缓解、改变、补救、改善、改进或影响该疾病/病症、该疾病/病症的症状、或者患该疾病/病症的倾向性。还在本公开内容范围内的有(a)包含阻抑IL-20受体活性的一种或多种物质的药物组合物，其用于治疗IL-20受体介导的病症(例如，骨质疏松症、肾衰竭、糖尿病肾病、癌症如口腔癌和乳腺癌、类风湿性关节炎和癌症诱发的骨质溶解)，以及(b)该药物组合物在制备用于上述治疗的药物中的用途。本公开内容的一个或多个实施方案的细节在下面的说明中进行阐述。通过下文的附图和几个实施例的详细描述，以及还通过所附的权利要求书，本公开内容的其他特征和优点是显而易见的。附图简述首先描述附图。附图说明图1是显示在来自L-20Rr/+、IL-20Rl+/-和IL-20R1+小鼠的外周血单个核细胞中诱导IL-10的图。图2是显示在IL-20R1+/+、IL-20R1+/-和IL-20R1+小鼠中OVX-诱发的骨质疏松骨流失的图。图面a:0VX 小鼠胫骨中的骨矿物质密度(对每一类型的小鼠，n=5)。图面b:TRAP-染色的切片中每一骨表面的破骨细胞数目。(对每一类型的小鼠，n=5)。值为平均值土标准偏差。数据是3次独立实验的代表。图3是显示在IL-20R1+/+、IL_20R1+/-和IL-20R1+小鼠中肾衰竭严重度的图。图面 A:在第 3 天分析了 HgCl2-处理的 IL-20R1+/+ (n=5)、IL-20Rl+/_(n=5)和 IL_20Rl+(n=5)小鼠中血清BUN水平。值为平均值土标准误差均值。与IL-20R1+/+小鼠比较，P〈0. 01。图面 B:4 天后，来自用 HgCl2 处理的 IL-20Rl+/+(n=5)、IL-20R1—(n=5)和 IL-20R1+(n=5)小鼠的损伤的肾小管细胞面积的定量分析。值为平均值土标准误差均值。与IL-20R1V+小鼠比较，*P〈0. 05。图4 是显示在 IL-20Rr/+、IL-20Rl+/-和STZ-诱发的糖尿病肾病严重度的图。图面A:血液葡萄糖水平。图面B:存活率。图面C:STZ-处理后第49天时，血清 BUN 水平。图面 D:1L-20RlvMhH (n=7)、IL-20R1+小鼠(n=7)和 IL_20Rl+(n=5)小鼠中STZ-处理后第6天和第49天确定的肾小球面积。值为平均值土标准误差均值。与IL-20R1+/+小鼠比较，*P〈0. 05。用盐水缓冲液处理的小鼠作为对照。图5是显示通过单克隆抗体mAb7GW和mAb51D抑制破骨细胞分化的图。图6是显示通过单克隆抗体mAb7GW和mAb51D抑制IL-19诱发的人食道癌细胞(CE81T细胞)增殖的图。专利技术详述本文描述了利用阻抑IL-20受体活性的物质来治疗对象与IL-20受体介导的信号通路相关的病症的方法。在一些实施方案中，病症与过度的IL-20受体介导的信号有关。这种病症包括但不限于骨质疏松症(包括由雌激素缺乏、更年期、或炎症诱发的骨质疏松)、肾衰竭(例如急性肾衰竭或慢性肾疾病)、糖尿病肾病、癌症(例如，口腔癌、食道癌和乳腺癌)、类风湿性关节炎、由癌症(例如，乳腺癌、前列腺癌、肺癌、肾细胞癌、骨巨细胞瘤或伴有骨转移的骨髓瘤)诱发的骨质溶解、以及缺血性再灌注(中风)。用于本文的术语“IL-20受体”指由IL-20R1和IL-20R2亚单位形成的二聚体复合物。人IL-20R1和IL-20R2亚单位分别以 GenBank 登录号 NP_055247 (蛋白)/NM_014432. 2 (mRNA)和 NP_653318 (蛋白)/NM_144717(mRNA)公开。阻抑IL-20受体活性的物质可以是(i)通过例如结合IL本文档来自技高网...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2010.04.16 US 61/324,8201.用于治疗与IL-20受体介导的信号通路相关的病症的方法，其包括向需要治疗的对象施用有效量的阻抑IL-20受体活性的物质。2.权利要求1的方法，其中所述病症是骨质疏松症、肾衰竭、糖尿病肾病、类风湿性关节炎、口腔癌、食道癌、乳腺癌、癌症诱发的骨质溶解和缺血性中风。3.权利要求1或2的方法，其中所述物质是结合并中和IL-20受体的抗体、IL-20受体的反义核酸、抑制IL-20受体的小分子、或者细胞因子IL-19、IL-20或IL-24的显性负突变体。4.权利要求3的方法，其中所述病症是骨质疏松症、肾衰竭或糖尿病肾病。5.权利要求1、2或4的方法，其中所述物质是结合IL-20R1的抗体。6.权利要求5的方法，其中所述抗体是完整免疫球蛋白分子、其抗原结合片段、人源化抗体、嵌合抗体或scFv。7.权利要求5的方法，其中所述抗体是既结合IL-20R1又结合IL-19或IL-20的双特异性抗体。8.权利要求5的方法，其中所述抗体包含(i)含有与单克隆抗体mAb7GW重链可变区中的互补决定区相同的互补决定区(CDR)的重链可变区，以及含有与mAb7GW轻链可变区中的CDR相同的CDR的轻链可变区；或者(ii)含有与单克隆抗体mAb51D重链可变区中的CDR相同的CDR的重链可变区，以及含有与mAb51D轻链可变区中的CDR相同的CDR的轻链可变区。9.权利要求5的方法，其中所述抗体包含(i)mAb7GW的重链可变区和轻链可变区；或者(ii)mAb51D的重链可变区和轻链可变区。10.权利要求5的方法，其中所述抗体是mAb7GW或mAb51D的人源化抗体。11.权利要求1、2或4的方法，其中所述物质是靶向IL-20R1的反义RNA。12.权利要求11的方法，其中所述反义RNA是使IL-20R1...
【专利技术属性】
技术研发人员：MS·张，
申请(专利权)人：成功大学，
类型：
国别省市：
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