本发明专利技术涉及可用作治疗或预防炎性疾病、自身免疫疾病、过敏性疾病和眼病的Ｈ１Ｒ和／或Ｈ４Ｒ抑制剂的化合物和方法。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本文公开了新的杂环化合物和组合物，以及它们作为用于治疗疾病的药物的应用。还提供了抑制人或动物受治疗者的组胺受体活性的方法以治疗变应性疾病、炎症、哮喘、鼻炎、慢性阻塞性肺病、结膜炎、类风湿关节炎、以及全身性和局部瘙痒症。
技术介绍
组胺是一种低分子量生物胺，是正常和病理生理学的一种有效的化学调节剂。组胺发挥免疫和炎性响应的分泌型信号以及神经递质的作用。通过4个不同的细胞表面受体 (H1KH2KH3R和H4R)介导组胺的功能。组胺受体在表达、信号传导、功能和组胺亲和力方面不同，并且因此具有不同潜在的治疗应用(Zhang Μ, Thurmond RL和Dunford PJ Pharmaco logy&Therapeutics. 2007)。所有4个组胺受体是G蛋白偶联受体(GPCR)。当组胺或其它激动剂结合时，它们通过不同的异源三聚体G蛋白活化不同的信号传导途径。H1R偶联于G蛋白的Gtl家族，其主要的信号级联放大诱导细胞内储备的第二信使钙动员，随后是多种下游效应。H1R还可增加环GMP(cGMP)的产生，并活化NF κ B，一种有效的炎症的转录正调节子。H2R偶联于G蛋白的 Gs家族，并通过刺激腺苷酸环化酶增加环AMP(cAMP)的形成，尽管其还可以在一些细胞类型中诱导钙动员。H3R通过GiA)蛋白介导其功能，并通过抑制腺苷酸环化酶降低cAMP的形成。 类似于其它的GiA)-偶联受体，H3R还活化促分裂原活化蛋白/胞外信号调节蛋白(MAP/ERK) 激酶途径。还证明H4R偶联于Gi/()蛋白，且正规地抑制cAMP形成和MAP激酶活化。然而，在某些细胞类型中，H4R还偶联于钙动员。事实上，在肥大细胞中的H4R信号传导主要通过钙动员，对cAMP形成影响很小至无影响。H1R在许多细胞类型中表达，所述细胞类型包括内皮细胞、大多数平滑肌细胞、心肌、中枢神经系统(CNQ神经元和淋巴细胞。H1R信号传导引起平滑肌收缩(包括支气管狭窄)、血管舒张和增加的血管通透性一变应性反应和其它即发型超敏反应的特征。在CNS 中，H1R活化与失眠有关。其活化还与皮肤和黏膜组织的瘙痒症和伤害感受有关。多年来， H1R拮抗物的抗变应性活性和抗炎活性已经用于治疗急性和慢性变应性病症和其它组胺介导的病理，诸如痒和荨麻疹。H2R的表达相似于H1R,并且还可发现于胃壁细胞和嗜中性粒细胞。H2R因其在胃酸分泌中的核心作用而闻名，但还报道其涉及增加的血管通透性和呼吸道黏液产生。H2R的拮抗物广泛地用于治疗消化性溃疡和胃食管反流病。这些药物还广泛地用于降低与住院病人环境中的严重的上胃肠道溃疡和GI应激相关的胃肠(GI)出血的风险。H3R主要发现于支配心脏、支气管和GI组织的CNS和外周神经。H3R信号传导调节多种神经递质(诸如乙酰胆碱、多巴胺、5-羟色胺及组胺自身(此处，其作为CNS自身受体))的释放。在CNS中，H3R参与认知、记忆、睡眠和摄食行为的过程。H3R拮抗物可潜在地用于治疗认知障碍(诸如阿尔茨海默病)、睡眠和失眠病症、注意障碍和代谢病症(特别是与肥胖相关的)。在20世纪90年代早期，预测存在H4R,但直到2000年才报道其多个组的克隆。不同于其它的组胺受体，在骨髓和某些类型的造血细胞中，H4R具有独特地选择性表达模式。H4R 信号传导调节肥大细胞、嗜酸性粒细胞、树突细胞以及T细胞亚型的功能。H4R显示出控制这些细胞的多个行为，诸如活化、迁移以及细胞因子和趋化因子的产生Chang M,Thurmond RL 禾口 Dunford PJ Pharmacology&Therapeutics. 2007)。对于4个已知组胺受体，已经清楚地显示出H1KH2R和H4R影响炎症和其它免疫响应，并提议它们是治疗免疫和炎性病症的治疗靶(Jutel等人，2002 ；Akdis&Simons,2006)o H1R是第一个描述的组胺受体，并且靶向这一受体的配体最早在20世纪30年代开发，并在20世纪40年代广泛使用。目前批准使用的常见H1R拮抗物药物包括全身性药剂，诸如苯海拉明(还通常使用Benadryl)、西替利嗪(Zyrtec)、非索芬那定(Allegra)、氯雷他定 (Claritin)和地氯雷他定(Clarinex)，以及局部药剂，诸如奥洛他定(Patano 1、I^ataday、 Patanase)、酮替芬、氮卓斯汀(Optivar，Astelin)和依匹斯汀(Elestat)。常规用途已经包括变应性疾病和反应(诸如哮喘、鼻炎和其它慢性阻塞性肺病)、眼病(诸如变应性结膜炎)、以及变化病因的瘙痒症。然而，H1受体拮抗物作为治疗剂在治疗其中组胺是重要调节剂的疾病中具有某些缺陷。首先，它们的效应通常仅调节并减少了仅40%至50%的变应性症状。特别地，H1受体拮抗物，特别是全身性药剂，在缓解鼻塞中具有很小的作用至没有作用。在变应性哮喘中，尽管组胺水平在呼吸道和在血浆中迅速增加(与疾病的严重性有关)这一事实，H1受体拮抗物作为治疗策略在很大程度上已经失败，虽然与攻击阶段不同，在引发阶段期间施用观察到一定作用(Thurmond RL 等人，Nat Rev Drug Discov，2008，7 :41-53)。此夕卜，尽管较好地证实H1受体拮抗物针对急性荨麻疹中的瘙痒症、与荨麻疹和昆虫叮咬相关的瘙痒症和慢性自发性荨麻疹中的瘙痒症的功效，H1R拮抗物在治疗特应性皮炎相关的瘙痒症中几乎无效，仅有适度的功效源自某些第一代化合物，可能是它们镇静特性的结果(Siarpe， G. R. &Shuster，S. Br. I Dermatol. 1993,129 :575-9)。最后，除其它副作用外，跨血脑屏障的 H1R拮抗物引起的镇静限制许多H1R拮抗物在疾病中的应用，否则它们对所述疾病将是有效的。这些缺陷使得H1R拮抗物应该用其它药剂代替或补充。结果，注意力集中于最近开发的H4受体作为治疗靶。假定H4R能够调节嗜酸性粒细胞、肥大细胞、树突细胞和T细胞的细胞功能(MJhang等人，Pharmacol Ther 2007)，自然地推测H4R可能涉及各种炎性疾病，且H4R拮抗物可能具有治疗潜力(Jutel等人，2006)。事实上，体外和体内证据都已证明H4R拮抗物作为抗炎剂在炎性肠病(IBD)中的应用(Sander LE等人，Gut 2006 ；55 =498-504)。扎受体拮抗物在体外和体内抑制组胺诱导的肥大细胞和嗜酸性粒细胞的迁移这一发现，提高了这类化学物降低重复暴露于抗原时产生的变应性过度响应的可能性，所述肥大细胞和嗜酸性粒细胞都是变应性响应中的重要效应细胞，所述变应性过度响应的特征是鼻黏膜和支气管黏膜中肥大细胞和其它炎性细胞的数量的增加(Fung-Leung WP 等人，Curr Opin Inves Drugs, 2004 5:11 1174-1182)。与 H1R 拮抗物中的一些不同，在哮喘的小鼠模型的过敏原攻击阶段期间提供的H4R拮抗物与致敏期间提供的拮抗物等效(Thurmond RL 等人，Nat Rev Drug Discov，2008，7 :41-53)。在两个最近的小鼠研究中，已显示选择性的H4R激动剂诱导本文档来自技高网...
【技术保护点】
１．一种治疗Ｈ１Ｒ和／或Ｈ４Ｒ介导的疾病的方法，包括施用治疗有效量的结构式Ｉ的化合物或其盐：其中：虚线表示键可以存在或不存在；Ｘ１和Ｘ３独立地选自由［Ｃ（Ｒ２）（Ｒ３）］和ＮＲ４组成的组；Ｘ２选自由［Ｃ（Ｒ５）（Ｒ６）］、ＮＲ７、Ｏ和Ｓ组成的组；Ｘ４选自由［Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）］、ＮＲ１０、Ｏ和Ｓ组成的组；Ｘ５选自由［Ｃ（Ｒ１１）（Ｒ１２）］、ＮＲ１３、Ｏ和Ｓ组成的组；Ｘ６选自由［Ｃ（Ｒ１４）（Ｒ１５）］、ＮＲ１６、Ｏ和Ｓ组成的组；Ｘ７选自由［Ｃ（Ｒ１７）（Ｒ１８）］、ＮＲ１９、Ｏ、Ｓ和键组成的组；Ｘ８选自由Ｃ和Ｎ组成的组；Ｘ１至Ｘ８一起形成完全芳族的双环系统；Ｙ选自由以下组成的组：键、ＮＲ１［Ｃ（Ｒ２０）（Ｒ２１）］ｎ、ＮＲ１［Ｃ（Ｒ２２）（Ｒ２３）］ｎ－Ｗ－［Ｃ（Ｒ２４）（Ｒ２５）］ｍ、Ｓ－［Ｃ（Ｒ２６）（Ｒ２７）］ｎ－Ｗ－［Ｃ（Ｒ２８）（Ｒ２９）］ｍ、Ｏ［Ｃ（Ｒ３０）（Ｒ３１）］ｎ、［Ｃ（Ｒ３２）（Ｒ３３）］ｎ－Ｗ－［Ｃ（Ｒ３４）（Ｒ３５）］ｍ和［Ｃ（Ｒ３６）（Ｒ３７）］ｎ；ｎ和ｍ各自独立地是０至３的整数；Ｗ选自由以下组成的组：Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）２、ＮＲ３８、ＮＲ３９Ｓ（Ｏ２）、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｓ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ４０、ＮＲ４１Ｃ（Ｏ）和ＮＲ４２Ｃ（Ｏ）Ｏ；Ｚ选自由以下组成的组：氢、芳基、烷基、杂环烷基和环烷基，它们中任何一个可以任选地被取代；Ｒ１至Ｒ４２各自独立地选自由以下组成的组：不存在、氢、烷基、杂烷基、烷氧基、卤素、卤代烷基、氨基、氨基烷基、酰氨基、羧基、酰基、羟基、氰基、硝基、芳基、芳基烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、巯基、烷基磺酰基、磺酰胺和烷基亚磺酰氨基，它们中任何一个可以任选地被取代；Ｒ１１和Ｒ１４可连接到一起形成部分饱和的环烷基；且Ｒ１和Ｒ２０，或Ｒ１和Ｒ２２，或Ｒ２２和Ｒ３８，或Ｒ１和Ｒ３８可连接到一起形成杂环烷基。...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：A·J·博尔夏特，
申请(专利权)人：凯利普西斯公司，
类型：发明
国别省市：US
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