本发明专利技术涉及式（Ⅰ）化合物和其药学上可接受的酸加成盐，其中Ａ是未取代的环状基团，Ｒ是氢或低级烷基。已表明式ⅠＡ和ⅠＢ化合物是良好的ＮＭＤＡ ＮＲ－２Ｂ受体亚型的特异性阻断剂。这些化合物的可能治疗适应症包括由例如中风和脑外伤导致的神经变性的急性形式，神经变性的慢性形式如阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、杭廷顿舞蹈病、ＡＬＳ（肌萎缩性侧索硬化）和与细菌或病毒感染相关的神经变性以及抑郁和慢性或急性疼痛。（*该技术在2023年保护过期，可自由使用*）
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及下述通式的化合物和其药学上可接受的酸加成盐 或 其中A是未取代的或取代的环状基团；且R是氢或低级烷基。特别优选的化合物是如下化合物，其中环状基团A是 或 其中R1-R4彼此独立地是氢、卤素、CF3、CHF2、C(CH3)F2、C3-C6-环烷基、低级烷氧基、低级烷基、OCF3或苯基；R5-R10彼此独立地是氢、卤素、低级烷基、低级烷氧基或CHF2；R11-R16彼此独立地是氢、卤素、低级烷氧基或低级烷基；R17是氢或CHF2；R18-R20彼此独立地是氢、低级烷基或低级烷氧基。通式I包括了下述类型的化合物 其中的取代基如上所述。优选的是式IA1、IA2、IA3、IA4、IA5、IA6、IA7、IA8、IA9、IA10和IA11的化合物。式I化合物和它们的盐的特征在于有价值的治疗特性。本专利技术化合物是NMDA(N-甲基-D-天冬氨酸)受体亚型的选择性阻断剂，它们在调节神经活性和塑性中具有关键性作用，这使得它们在介导CNS的发育过程以及学习和记忆的形成中起关键性作用。在急性和慢性形式的神经变性的病理条件下，NMDA受体的过度激活是引发神经细胞死亡的关键事件。NMDA受体由两个亚基家族的成员组成，即由源自不同基因的NR-1(8种不同的剪接变体)和NR-2(A至D)的成员组成。这两个亚基家族的成员在不同脑区域显示出明显不同的分布。NR-1成员与不同的NR-2亚基的异数组合使NMDA受体显示出不同的药物性质。NMDA NR-2B受体亚型的特异性阻断剂的可能治疗适应症包括例如由中风和脑外伤导致的神经变性的急性形式，神经变性的慢性形式如阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、杭廷顿舞蹈病、ALS(肌萎缩性侧索硬化)，与细菌或病毒感染相关的神经变性，以及抑郁和慢性和急性疼痛。此外，EP 1 254 661描述了一种使用选择性NMDA拮抗剂预防运动障碍的方法，WO 0 285 352公开了NMDA调节剂在治疗成瘾性疾病中的有效性，例如用于戒烟的有效性。非常重要的适应症是帕金森氏病、(神经病性)疼痛和中风。本专利技术的目的是式IA或IB化合物及其药学上可接受的酸加成盐，式IA或IB化合物及其盐的制备方法，含有式IA或IB化合物或其药学上可接受的酸加成盐的药物，这种药物的生产方法，式IA或IB化合物及其药学可接受盐在治疗或预防疾病，特别是前面提到的这类疾病和病症中的应用，以及它们分别用于生产相应的药物的应用。本专利技术说明书中使用的术语无论是单个或以组合出现，都采用下面通用术语的定义。此处使用的术语“低级烷基”指含有1-7个碳原子的直链或支链烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基等。优选含有1-4个碳原子的低级烷基。术语“卤素”指氯、碘、氟和溴。术语“低级烷氧基”指其中烷基部分如上所定义且该烷基经由氧原子连接的基团。术语“环烷基”表示含有3-6个碳原子的碳环，优选环丙基。术语“药学上可接受的酸加成盐”包括与无机酸和有机酸如盐酸、硝酸、硫酸、磷酸、柠檬酸、甲酸、富马酸、马来酸、乙酸、琥珀酸、酒石酸、甲磺酸、对甲苯磺酸等的盐。本专利技术的优选化合物是如下化合物，其中A是基团a)。属于这组的特别优选的化合物是如下的化合物5-(3-氯-4-氟-苯基)-3-(2-甲基-咪唑-1-基-甲基)-哒嗪、3-(2-甲基-咪唑-1-基-甲基)-5-(3-三氟甲基-苯基)-哒嗪、5-(3-二氟甲基-4-氟-苯基)-3-(2-甲基-咪唑-1-基-甲基)-哒嗪、5--3-(2-甲基-咪唑-1-基-甲基)-哒嗪、5--3-(2-甲基-咪唑-1-基-甲基)-哒嗪、5--3-(2-甲基-咪唑-1-基-甲基)-哒嗪、5-(4-氟-3-甲基-苯基)-3-(2-甲基-咪唑-1-基-甲基)-哒嗪、5-(4-氯-3-甲基-苯基)-3-(2-甲基-咪唑-1-基-甲基)-哒嗪、5--3-(2-甲基-咪唑-1-基-甲基)-哒嗪、5-(3-二氟甲基-4-氟-苯基)-3-(2-乙基-咪唑-1-基乙基)-哒嗪或5-(3-环丙基-4-氟-苯基)-3-(2-甲基-咪唑-1-基-甲基)-哒嗪。另外优选的是其中A是基团d)的化合物，例如下述的化合物5-苯并噻吩-5-基-3-(2-甲基-咪唑-1-基-甲基)-哒嗪。另外优选的化合物是如下化合物，其中A是基团k)，例如下述化合物5-(3，4-二氢-萘-2-基)-3-(2-甲基-咪唑-1-基-甲基)-哒嗪。通过下述反应可以制备本专利技术的上述式I化合物a)将下式化合物 或 与下式化合物反应 得到下式化合物 或 其中A是如前面描述的基团a)、b)、c)、d)、e)、f)、g)、h)、i)、j)或k)，R是氢或低级烷基，或b)将下式化合物 或 与下式化合物反应 或 得到下式化合物 或 其中A是如前面描述的基团a)、b)、c)、d)、e)、f)、g)、h)、i)、j)或k)，R是氢或低级烷基，并且如果希望，将得到的式I化合物转化成药学可接受的盐。下面将更详细地描述式IA和IB化合物的制备方法根据该方法的上述具体方案，并根据下面描述的流程附图说明图1-5，可以采用已知的方法制备式IA和IB的化合物，例如如下下面流程图1-5描述了使用已知化合物、商品或采用通常方式制备的化合物制备式IA化合物的方法。在制备实施例1-73和实施例74-180中又更详细地描述了式IA和IB化合物的制备方法。流程图1 由3-氯-5-甲氧基-哒嗪(Bryant，R.D.；Kunng，F.-A.；South，M.S.《杂环化学杂志(J.Heterocycl.Chem.)》(1995)，32(5)，1473-6)开始，可以如下制备式VII化合物将3-氯-5-甲氧基-哒嗪、双(三苯基膦)二氯化钯与三乙胺在乙醇中在40巴一氧化碳压力下在约120℃加热约5小时。反应混合物经冷却后过滤，再真空浓缩。残余物溶于CH2Cl2中，用H2O洗涤，用Na2SO4干燥并真空浓缩，得到5-甲氧基-哒嗪-3-甲酸乙酯(VII)。在氩气下把5-甲氧基-哒嗪-3-甲酸乙酯溶于乙醇中。反应混合物冷却到0℃，再用NaBH4处理。10分钟后，反应混合物加热到室温，搅拌约1小时，然后依次用HCl和饱和碳酸氢钠溶液处理，将pH调节到8。真空除去溶剂，残余物与MeOH一起搅拌。过滤悬浮液，滤液进行浓缩。在氩气下将得到的(5-甲氧基-哒嗪-3-基)-甲醇(VIII)溶于MeCl2中，再加一滴DMF。混合物用冰浴冷却，滴加亚硫酰氯，再将反应混合物加热到室温。搅拌30分钟后，将橙色溶液冷却到0℃，再滴加饱和NaHCO3溶液。含水层用MeCl2提取。合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，再用适量咪唑(III)处理。反应混合物在约100℃加热2小时，然后冷却到室温，得到相应的5-甲氧基-3-(咪唑-1-基-甲基)-哒嗪(IX)。把5-甲氧基-3-(咪唑-1-基-甲基)-哒嗪(IX)溶于二氧杂环己烷中，再加入NaOH。该混合物回流约7小时，冷却到室温，然后用HCl终止反应。用NaHCO3饱和溶液将pH调节到8。真空除去溶剂，残余物溶于MeOH中。过滤后，真空除去溶剂，再用MeOH稀释，得到相应的6-(咪唑-1-基-甲基)-1H-哒嗪-4-酮(X)。在氩气下将6-(咪唑-1-基-甲基)-1H-哒嗪本文档来自技高网...
【技术保护点】
下式化合物和其药学上可接受的酸加成盐：＊＊＊其中：Ａ是未取代的或取代的环状基团；且Ｒ是氢或低级烷基。
【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：B布特尔曼，MP海茨内德哈特，G杰什科，E皮那德，
申请(专利权)人：弗哈夫曼拉罗切有限公司，
类型：发明
国别省市：CH[瑞士]
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