本发明专利技术涉及恶性B细胞淋巴瘤抗体的新用途，公开了一种抗HLA-DR10的淋巴瘤特异性人源化抗体用于制备治疗白血病药物的用途，所述抗HLA-DR10的淋巴瘤特异性人源化抗体包括重链及轻链，其中，重链含恒定区，重链可变区氨基酸序列为SEQIDNO:1，轻链含恒定区，轻链可变区氨基酸序列为SEQIDNO:2，重链及轻链通过二硫键相连。本发明专利技术进一步拓展了抗HLA-DR10的淋巴瘤特异性人源化抗体在治疗白血病上的新用途，为白血病患者带来了福音。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及已知恶性B细胞淋巴瘤抗体的新用途。
技术介绍
恶性淋巴瘤(ML)是源于淋巴结和淋巴结外淋巴组织的恶性肿瘤，ML可分为何杰金氏淋巴瘤(HD)和非何杰金氏淋巴瘤(NHL)两大类。在我国，恶性淋巴瘤新发病例中，NHL患者占85 90%。在NHL中，预后较好的低度恶性淋巴瘤在我国的发病率较低，约占NHL的5% ;而预后较差的高度恶性淋巴瘤发病率较高，占NHL的30%左右。调查显示，随着时间的推移和社会经济的发展，恶性淋巴瘤呈现增长的趋势，其中HD相对稳定，而NHL的发病率和死亡率均在上升。非何杰金氏淋巴瘤的病因与发病机制尚未确定，目前认为与性别、年龄、免疫功能缺失、细菌或病毒感染、环境等多种因素有关。临床上治疗NHL的方法有化学治疗、放射治疗、手术治疗、骨髓移植等。目前对NHL的治疗以化疗为主，但化疗的短期副作用很明显，而且对复发病人作用不肯定，一般化疗联合方案效果不佳；放疗存在的问题是应用范围较小，而手术对NHL仅起诊断作用，极易复发，需要结合化疗；骨髓移植方法则由于配型困难、排异反应、价格昂贵等原因难以开展。随着细胞生物学、分子生物学及生物工程技术的发展，免疫疗法在最近几年逐渐成为癌症治疗的主要方法之一。它直接或间接利用人体免疫系统内的免疫细胞及抗体来对抗癌症或减少因癌症或其治疗所引起的副作用，而肿瘤特异性的单克隆抗体类药物是目前免疫治疗的主导方向。目前在国际上研究的用以治疗NHL的单抗类药物主要是靶向于淋巴细胞表面的抗原，已发表的研究结果中有针对⑶20、⑶22、⑶52、⑶19、⑶30及HLA-DR等几种抗原的抗 体产品。由 National Cancer Insititute 研制的人源化 IgGl 单抗 Apolizumab (MoAbHulDlO)可作用在正常及恶性B淋巴细胞表面的HLA-DR抗原β链上的多个位点上产生抗体依赖性的细胞毒杀作用，在针对复发性或弥漫型CLL或ALL的I期临床试验中，有11 %的病人治疗后达到PR，67%的病人为SD，22%的病人为H)。所有的病人都出现了 1_2度输注反应(58%乏力、50%恶心、50%高血糖、42%发热、42%风疹和33%头痛)。该药现正处在II期临床试验研究阶段。由Peregrine Pharmaceuticals 公司研制的鼠源型单抗 Lym-1 (Oncolym)是一种能够特异性识别HLA-DRlO抗原的鼠源性IgG2a单抗，该抗原在80%恶性淋巴瘤B细胞表面都有表达。它与淋巴瘤细胞的结合能力明显高于与正常B淋巴细胞的结合能力。在对1251-Lym-l的放射性显像研究中证实，Lym-1对已知的淋巴瘤组织部位有高度的选择性结合，而在正常的组织上结合较少。在对Lym-1进行的在I期临床试验中，10例病人中有3例出现缓解。IgM HAMA反应均呈阴性。主要的毒性反应表现为有8例病人出现了在注射近终点时或注射完成后的发热，其中4例最高体温保持在38°C以下，另4例最高体温保持在38 40°C之间，该发热很容易用药控制，而且通常只持续2 4小时；有4例病人在注射后出现了风疹；在研究过程中，没有发现心脏、肝肾或肺部毒性反应；而且在血液学指数方面也没有明显的改变；大多数病人的外周血淋巴细胞没有降低，免疫球蛋白的水平也未发现有明显改变。放射免疫治疗(Radioimmunotherapy，RIT)则是一种免疫疗法和放射疗法相结合的治疗手段，它是以能与肿瘤抗原结合的物质作为靶向载体，偶联放射性核素作为“弹头”(治疗剂)的肿瘤治疗药物注入体内与肿瘤细胞相关抗原特异结合所致的肿瘤局部比其他正常组织剂量高，达到对肿瘤杀伤而对正常组织损伤小的一种治疗方法，而放免疗法中最常用的靶向载体是肿瘤细胞相关抗原的单克隆抗体。目前在美国获准上市销售的治疗肿瘤的单抗类放射免疫药物主要有=Zevalin和Bexxar,输液反应及骨髓毒性是其主要毒副反应。3度或4度白细胞减少和血小板减少较为常见，并常发生于治疗后5-7周，并在2-4周后恢复。约5-7%接受Zevalin和Bexxar治疗的患者因感染需要住院治疗。少部分接受Zevalin和Bexxar治疗的患者可出现骨髓增生异常综合症和急性白血病，但这些病人往往先前接受过烷化剂治疗。研究还发现，若患者的骨髓受淋巴瘤侵犯越严重，则更多的放射性同位素聚集骨髓，从而对正常骨髓的损伤更大。因此，在使用Zevalin或Bexxar治疗前,必须仔细评价患者骨髓情况。淋巴瘤骨髓侵犯超过25%或发现骨髓功能不良者不宜接受Zevalin或Bexxar治疗。由美国Peregrine Pharmaceuticals 公司研制的鼠源型单抗 Lym-1 (Oncolym)既可以引导放射性核素靶向到肿瘤局部杀死肿瘤细胞，还具有ADCC、CDC及诱导Raji细胞凋亡的作用杀伤肿瘤细胞。Lym-1经放射性核素131I标记后形成的1311-Lym-1与大多数恶性B细胞表面的HLA-DRlO抗原结合后可以引导放射性核素1311靶向到肿瘤局部杀死肿瘤细胞。中国专利ZL200410053872. O公开了将Lym-1的可变区基因和人IgGl的Yl和K恒定区基因融合，得到的一个低免疫原性的人鼠嵌合单抗(chLym-1)其中人源性序列为65%,鼠源性序列占35%。研究表明chLym-1有着和Lym-1相似的亲和力，而且在摄取后的24-72小时内chLym-1在肿瘤上的滞留量与Lym-1近乎相同。此外,chLym-1同样具有诱导ADCC、CDC效应及诱导淋巴瘤细胞凋亡效应来直接杀死肿瘤细胞的能力。它诱导ADCC效应的水平是鼠源型Lym-1的两倍，而且即便在较低的抗体浓度的条件下也可诱导最大的ADCC效应。因此新一代的人鼠嵌合型单克隆抗体chLym-1相对于鼠源型Lym-1具有表达率高、性能稳定、肿瘤摄取率高、正常组织摄取率低、可增加效应器功能、不易起HAMA反应而降低免疫源性及自身杀伤肿瘤细胞能力优秀等优点，优化了放免治疗效果。但该药物目前的研究仅限于肿瘤治疗上的应用，对于其它疾病的应用还有待开发及拓展。中国专利申请200810034400. 9进一步揭示了 chlym_l在治疗恶性淋巴瘤及自身免疫性疾病中的应用。白血病是造血组织的恶性疾病，又称“血癌”。其特点是骨髓及其它造血组织中有大量无核细胞无限制地增生，并进入外周血液，将正常血细胞的内核明显吸附，该病居年轻人恶性疾病中的首位，原生性病毒可能是神经性负感组织增生，还有许多因素如食物的矿物放射性化、毒化(苯等)或药物变异、遗传素 质等可能是致病的辅因子。根据白血病细胞不成熟的程度和白血病的自然病程，分为急性和慢性两大类。我国急性白血病比慢性白血病多见(约5. 5 I)，其中急粒细胞白血病最多(1. 62/10万)，其次为急淋白血病(O. 39/10万)、慢粒白血病(O. 36/10万)，慢淋白血病少见。目前对于白血病主要治疗有下列几类化学治疗、放射治疗、标靶治疗、中药治疗。部分高危险性病人，需要进行骨髓移植。近10年来，随着分子生物学、生物遗传学的进展，使白血病预后得到极大的改观。本专利技术根据研制单抗的作用机理，进一步研究了 chlym-1在治疗白血病上的应用。
技术实现思路
本专利技术对现有的抗HLA-DRlO的本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种抗HLA?DR10的淋巴瘤特异性人源化抗体用于制备治疗白血病药物的用途，所述抗HLA?DR10的淋巴瘤特异性人源化抗体包括重链及轻链，其中，重链含恒定区，重链可变区氨基酸序列为SEQ?ID?NO：1，轻链含恒定区，轻链可变区氨基酸序列为SEQ?ID?NO：2，重链及轻链通过二硫键相连。
【技术特征摘要】
1.一种抗HLA-DRlO的淋巴瘤特异性人源化抗体用于制备治疗白血病药物的用途，所述抗HLA-DRlO的淋巴瘤特异性人源化抗体包括重链及轻链，其中，重链含恒定区，重链可变区氨基酸序列为SEQ ID NO :1，轻链含恒定区，轻链可变区氨基酸序列为SEQ ID N0:2，重链及轻链通过二硫键相连。2.如权利要求1所述抗HLA-DRlO的淋巴瘤特异性人源化抗体的用途，其特征在于，所述白血病选自急性淋巴细胞白血病，早幼粒细胞白血病，急性粒细胞白血病和慢性淋巴细胞白血病。3.如权利要求1所述抗HLA-DRlO的淋巴瘤特异性人源化抗体的用途，其特征在于，所述抗体重链恒定区为Y类型；而抗体轻链...
【专利技术属性】
技术研发人员：倪健，潘健，许国贞，
申请(专利权)人：苏州工业园区晨健抗体组药物开发有限公司，
类型：发明
国别省市：
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