一种糠酸氟替卡松的制备方法技术

本发明专利技术涉及一种糠酸氟替卡松的制备方法，尤其涉及中间体6α,9α-二氟-17α-[(2-呋喃基羰基)氧基]-11β-羟基-16α-甲基-3-氧代-雄甾-1,4-二烯-17β-硫代羧酸的制备和纯化，在碱和醇类溶剂的存在下，式Ⅷ化合物转变为含式Ⅱ的混合物，含式Ⅱ的混合物与无机碱的水溶液以及酯类溶剂混合，分离出水相，然后酸调节水相的pH值至固体析出，分离所得的固体，提供了一种显著增加糠酸氟替卡松纯度的制备方法，保障了用药的安全性。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于药物合成领域，涉及药物化合物的制备方法，特别涉及一种糖皮质激素受体激动剂糠酸氟替卡松的制备方法。
技术介绍
糖皮质激素具有抗炎特性，可广泛用于治疗炎性疾病，如哮喘和鼻炎。美国专利US4335121公开了6α,9α-二氟-17α-(1-氧代丙氧基)-11β-羟基-16α-甲基-3-氧代-雄甾-1,4-二烯-17β-硫代羧酸-S-氟代甲酯(通用名称为氟替卡松丙酸酯)及其衍生物，WO2002/012265公开了一个新的氟替卡松衍生物，即氟替卡松糠酸酯或糠酸氟替卡松，结构式如下：糠酸氟替卡松(Ⅰ)的化学名为：6α,9α-二氟-17α-[(2-呋喃基羰基)氧基]-11β-羟基-16α-甲基-3-氧代-雄甾-1,4-二烯-17β-硫代羧酸-S-氟代甲酯，是由葛兰素史克开发的一种糖皮质激素受体激动剂，2007年4月于美国上市糠酸氟替卡松鼻喷雾剂型，商品名为适应症为过敏性鼻炎，此后产品于欧洲多国及日本也相继上市，2014年商品名为的糠酸氟替卡松鼻喷雾剂于中国上市。2013年5月于美国上市糠酸氟替卡松与三氟甲磺酸维兰特罗联用粉吸入剂型，商品名为BREO适应症为哮喘。2014年8月于美国上市糠酸氟替卡松粉吸入剂型，商品名为ARNUITY适应症为哮喘。以下列举了化合物Ⅰ的两种制备方法，其中方法一：G.H.Phillipps等，(1994)JournalofMedicinalChemistry,37,3717-3729公开的制备方法如下：化合物Ⅴ经高碘酸氧化得到化合物Ⅵ；化合物Ⅵ与2-呋喃甲酰氯反应的得到化合物Ⅶ；化合物Ⅶ与N,N-二甲基硫代氨基甲酰氯反应并重排得到化合物Ⅷ；化合物Ⅷ水解得硫代羧酸化合物Ⅱ；化合物Ⅱ与氟甲基化试剂反应得目标化合物Ⅰ糠酸氟替卡松。方法二：葛兰素史克公司在WO2002/012265公开的制备方法如下：化合物Ⅳ为原料，与至少2摩尔量的2-呋喃甲酰氯反应得到化合物Ⅲ；化合物Ⅲ与有机伯胺或仲胺碱反应，除去与硫原子相连的呋喃甲酰基部分，得到化合物Ⅱ；化合物Ⅱ与氟甲基化试剂，优选溴氟甲烷反应得到目标化合物Ⅰ糠酸氟替卡松。该方法在均相体系反应，不分离化合物Ⅱ及Ⅳ，通过一锅法得到最终产物Ⅰ。上述合成方法中，中间步骤会产生较多的副产物，尤其是中间体Ⅱ不稳定，并且很难提纯，若不经精制进行下一步反应，导致杂质残留在终产物糠酸氟替卡松中，需精制数次才能除去，增加精制难度，影响收率。
技术实现思路
一方面，本专利技术提供了一种式Ⅱ化合物的制备方法，包括如下步骤：(1)在碱和醇类溶剂的存在下，式Ⅷ化合物转变为含式Ⅱ的混合物；(2)步骤(1)的混合物与无机碱的水溶液以及酯类溶剂混合，分离出水相，然后酸调节水相的pH值至固体析出，分离所得的固体。其中，步骤(1)中所述的碱包括无机碱和有机碱，可以列举的例子包括但不限于三乙胺、吗啡啉、脲、4-二甲氨基吡啶(DMAP)、磷酸钠、磷酸钾、甲醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾、乙醇钠、K2CO3，在一些实施方案中，所述的碱为K2CO3；所述的醇类溶剂包括但不限于甲醇、乙醇、丙醇、正丁醇、叔丁醇，在一些实施方案中，所述的有机溶剂为甲醇。在本专利技术的一个实施方案中，所述的碱为K2CO3，有机溶剂为甲醇。在一些实施方案中，反应温度为30-60℃，在一些优选的实施方案中，反应温度为40-45℃。步骤(2)中，所述的无机碱包括但不限于碳酸钠、碳酸钾、磷酸钾、磷酸钠、碳酸铯，在一些实施方案中，所述的无机碱为碳酸钠；所述的酯类溶剂包括《实用溶剂手册》中列举的溶剂，可以列举的例子包括但不限于甲酸丁酯、甲酸丙酯、甲酸正戊酯、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸异丁酯、乙酸异丙酯、乙酸异戊酯、乙酸戊酯、乙酸正丁酯、乙酸正丙酯、乙酸正戊酯、乙酸苄酯、乙酸苯乙酯、丙酸乙酯、丁酸乙酯，在一些实施方案中，所述的酯类溶剂为乙酸乙酯；所述的酸包括无机酸和有机酸，可以列举的例子包括但不限于盐酸、硫酸、甲酸、乙酸，在一些实施方案中，所述的酸为盐酸。在一些实施方案中，用酸调节水相的pH值至固体完全析出，然后再分离所得的固体。可选的，进一步干燥分离所得的固体。另一方面，本专利技术提供了一种糠酸氟替卡松的制备方法，包括如下步骤：(1)在碱和醇类溶剂的存在下，式Ⅷ化合物转变为含式Ⅱ的混合物；(2)步骤(1)的混合物与无机碱的水溶液以及酯类溶剂混合，分离出水相，然后酸调节水相的pH值至固体析出，分离所得的固体；(3)步骤(2)所得的固体转变为糠酸氟替卡松。其中，步骤(1)中所述的碱包括无机碱和有机碱，可以列举的例子包括但不限于三乙胺、吗啡啉、脲、4-二甲氨基吡啶(DMAP)、磷酸钠、磷酸钾、甲醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾、乙醇钠、K2CO3，在一些实施方案中，所述的碱为K2CO3；所述的醇类溶剂包括但不限于甲醇、乙醇、丙醇、正丁醇、叔丁醇。在一些实施方案中，所述的有机溶剂为甲醇。在本专利技术的一个实施方案中，所述的碱为K2CO3，有机溶剂为甲醇。在一些实施方案中，反应温度为30-60℃；在一些优选的实施方案中，反应温度为40-45℃。步骤(2)中，所述的无机碱包括但不限于碳酸钠、碳酸钾、磷酸钾、磷酸钠、碳酸铯，在一些实施方案中，所述的无机碱为碳酸钠；所述的酯类溶剂包括《实用溶剂手册》中列举的溶剂，可以列举的例子包括但不限于甲酸丁酯、甲酸丙酯、甲酸正戊酯、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸异丁酯、乙酸异丙酯、乙酸异戊酯、乙酸戊酯、乙酸正丁酯、乙酸正丙酯、乙酸正戊酯、乙酸苄酯、乙酸苯乙酯、丙酸乙酯、丁酸乙酯，在一些实施方案中，所述的酯类溶剂为乙酸乙酯；所述的酸包括无机酸和有机酸，可以列举的例子包括但不限于盐酸、硫酸、甲酸、乙酸，在一些实施方案中，所述的酸为盐酸。在一些实施方案中，用酸调节水相的pH值至固体完全析出，然后再分离所得的固体。可选的，进一步干燥分离所得的固体。步骤(3)中，可按照本领域公知的方法来制备。例如使用酮类、酰胺类为溶剂，包括但不限于N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、N,N-二甲基乙酰胺(DMA)、丙酮或丁酮，在一些实施方案中以N,N-二甲基甲酰胺为溶剂；在碱(例如Na2CO3)的存在下，发生氟甲基化反应，例如与氟溴甲烷发生氟甲基化反应，得到糠酸氟替卡松；在一些实施方案中，氟溴甲烷的用量为化合物II的0.9-1.2倍，反应温度为-20-0℃，最优选-15--5℃。本文中，式Ⅷ化合物可按照本领域公知的方法来制备。可以列举的一个例子为：以酮类、酯类或卤代烷烃为溶剂，如乙酸乙酯、丙酮、2-丁酮、甲基乙基酮或二氯甲烷，优选2-丁酮，以及三乙胺和碘化钠的存在下，化合物Ⅶ(6α,9α-二氟-17α-[(2-呋喃基羰基)氧基]-11β-羟基-16α-甲基-3-氧代-雄甾-1,4-二烯-17β-甲酸)与N,N-二甲基硫代氨基甲酰氯反应，得到化合物Ⅷ(6α,9α-二氟-17α-[(2-呋喃基羰基)氧基]-11β-羟基-16α-甲基-3-氧代-雄甾-1,4-二烯-17β-硫代羧酸-S-N,N-二甲基氨基甲酰基酯)，其中N,N-二甲基硫代氨基甲酰氯的用量为化合物Ⅶ的2-3倍，反应温度为0-30℃，优选15-20℃。本专利技术由化合物Ⅷ制备化合物Ⅱ时除了得到式Ⅱ化合物外，还会产生副产物Ⅸ，结构式如下，因此本文所述的“含式Ⅱ的混合物”包括式Ⅱ化合物、式Ⅸ化合物(其中R与所本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种制备式Ⅱ化合物的方法，包括如下步骤：(1)在碱和醇类溶剂的存在下，式Ⅷ化合物转变为含式Ⅱ的混合物；(2)步骤(1)的混合物与无机碱的水溶液以及酯类溶剂混合，分离出水相，然后酸调节水相的pH值至固体析出，分离所得的固体。

【技术特征摘要】
1.一种制备式Ⅱ化合物的方法，包括如下步骤：(1)在碱和醇类溶剂的存在下，式Ⅷ化合物转变为含式Ⅱ的混合物；(2)步骤(1)的混合物与无机碱的水溶液以及酯类溶剂混合，分离出水相，然后酸调节水相的pH值至固体析出，分离所得的固体。2.一种式Ⅰ的糠酸氟替卡松的制备方法，包括如下步骤：(1)在碱和醇类溶剂的存在下，式Ⅷ化合物转变为含式Ⅱ的混合物；(2)步骤(1)的混合物与无机碱的水溶液以及酯类溶剂混合，分离出水相，然后酸调节水相的pH值至固体析出，分离所得的固体；(3)步骤(2)所得的固体转变为糠酸氟替卡松。3.根据权利要求1或2所述的制备方法，步骤(1)所述的碱有三乙胺、吗啡啉、脲、4-二甲氨基吡啶、磷酸钠、磷酸钾、甲醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾、乙醇钠、K2CO3。4.根据权利要求3所述的制备方法，步骤...

【专利技术属性】
技术研发人员：高鹏，孟庆义，李阳，张喜全，
申请(专利权)人：正大天晴药业集团股份有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏;32