Bictegravir原料药基因毒性杂质的合成方法技术

本发明专利技术提供了Bictegravir原料药基因毒性杂质的合成方法，具体包括制备基因毒性杂质A和B的合成方法，首先以三氟苄胺为原料，在碱性条件下反应得到三氟苄胺二聚体，然后将所述三氟苄胺二聚体与化合物C缩合得到基因毒性杂质A，所述基因毒性杂质A进行脱甲基处理得到基因毒性杂质B。

SYNTHESIS OF GENETIC TOXICITY IMPURITIES IN BIctegravir API

【技术实现步骤摘要】
Bictegravir原料药基因毒性杂质的合成方法
本专利技术属于药物杂质合成领域，特别涉及一种Bictegravir原料药中基因毒性杂质A和基因毒性杂质B的合成方法。
技术介绍
Biketarvy是由美国吉利德公司研发的治疗人类免疫缺陷病毒1型(HumanImmunodeficiencyVirus-1，以下简称HIV-1)感染的药物，2018年2月7日由美国食品药品监督管理局(FoodandDrugAdministration，简称FDA)批准上市，其疗效显著，市场表现良好，目前临床数据显示Biketarvy与常规抗HIV药物在3个月治疗期间未发现副作用和耐药性。Biketarvy是由Bictegravir(50mg)，恩曲他滨(Emtricitabine，200mg)，替诺福韦艾拉酚胺富马酸盐(TenofovirAlafenamide，25mg)三种成分组成的复方制剂。其中，恩曲他滨和替诺福韦艾拉酚胺富马酸盐都是治疗HIV-1感染临床应用多年的有效药物，而Bictegravir则是药物Biketarvy中主要的新化学分子实体，是一种HIV-1整合酶的链转移抑制剂(IntegraseStrandTransferInhibitor，简称INSTI)，而整合酶是一种HIV-1编码的病毒复制所必需的一种酶，Bictegravir可以抑制整合酶的活性、阻止HIV-1整合进入宿主的DNA，进而阻止HIV-1病毒的转化和病毒进展。开发研制Biketarvy首先要制备得到符合质量要求的活性成分Bictegravir；而在Bictegravir制备过程中，杂质对照品的制备工作也尤其重要，研究人员需要对制备过程中产生的各种杂质进行详细研究，获得的杂质对照品对活性医药物成分(ActivePharmaceuticalIngredient，以下简称API)生产工艺开发、分析方法开发和质量标准制定存在重大影响。而在所有杂质对照品中，基因毒性杂质(包括潜在基因毒性杂质)尤其重要，在人用药品注册技术要求国际协调会议(InternationalCouncilforHarmonization，以下简称ICH)的指导原则中，基因毒性杂质(包括潜在基因毒性杂质)的允许日摄取计量为1.5微克/日。在药品的工艺研发过程中，研发人员需要重点关注基因毒性杂质、了解合成基因毒性杂质的方法，以便开发合适的制备工艺除去基因毒性杂质以及开发合适的分析方法检测基因毒性杂质，最终控制API中基因毒性杂质不超过ICH指导原则中规定的限度；然而，现有技术中对于Bictegravir原料药制备过程中相关基因毒性杂质的种类、结构或合成方法缺乏了解。
技术实现思路
为了解决现有技术中Bictegravir原料药的基因毒性杂质的种类及合成缺乏了解的技术问题，本专利技术公开了一种Bictegravir原料药中基因毒性杂质A和基因毒性杂质B的合成方法及其合成产物。一种Bictegravir原料药中基因毒性杂质A的合成方法，所述方法包括：2,4,6-三氟苄胺在碱性条件下反应得到三氟苄胺二聚体；将所述三氟苄胺二聚体和化合物C溶于二氯甲烷、四氢呋喃或乙酸乙酯中的一种或多种溶剂，得到混合液Ⅰ；在所述混合液Ⅰ中加入缩合剂和碱，并加热至20-40℃反应7-8小时，得到混合液Ⅱ；对所述混合液Ⅱ进行减压旋干获得残余物，再加入二氯甲烷和甲醇的混合物作为洗脱剂对残余物柱层析分离，收集分离出的主要成分，旋干所述主要成分中的溶剂，得到基因毒性杂质A。进一步地，所述2,4,6-三氟苄胺在碱性条件下反应得到三氟苄胺二聚体包括：将所述2,4,6-三氟苄胺溶于四氢呋喃或二氯甲烷中一种或多种溶剂，得到混合液Ⅲ；在所述混合液Ⅲ中加入六甲基二硅基胺基锂、六甲基二硅烷胺基钠或六甲基二硅基胺基钾中至少一种碱，得到混合液Ⅳ；将所述混合液Ⅳ加热至25-40℃并反应14小时，反应后加入10％氯化铵水溶液进行淬灭反应，减压旋蒸除去溶剂，得到混合液Ⅴ；所述混合液Ⅴ中加入二氯甲烷萃取水相，并收集有机相，对所述有机相进行减压蒸干后，获得残余物；对所述残余物进行柱层析纯化，加入二氯甲烷作为洗脱剂，收集主要产物，旋干溶剂，得到三氟苄胺二聚体。进一步地，所述三氟苄胺二聚体结构为：进一步地，所述化合物C结构为：其中，R、S分别表示化合物的手性构型。进一步地，所述缩合剂为2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐、二环己基碳二亚胺或1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐中的一种或多种。进一步地，所述碱为N,N-二异丙基乙胺或三乙胺中的一种或多种。一种根据权利要求1-6中任一项所述合成方法合成的基因毒性杂质A，其特征在于，所述基因毒性杂质A的结构为：其中，R、S分别表示化合物的手性构型。一种Bictegravir原料药中基因毒性杂质B的合成方法，其特征在于，所述方法包括：以权利要求1-6中任一项所述合成方法得到的或权利要求7所述的基因毒性杂质A为原料，将所述基因毒性杂质A溶于乙腈或二氧六环中的一种或多种溶剂，得到混合液Ⅵ；在所述混合液Ⅵ中加入2.0-4.0摩尔当量的脱甲基试剂，并加热至40-50℃反应4-6小时，得到基因毒性杂质B。进一步地，所述脱甲基试剂为溴化镁或溴化锂中的一种或多种。一种根据权利要求8-9中任一项所述合成方法合成的基因毒性杂质B，其特征在于，所述基因毒性杂质B的结构为：其中，R、S分别表示化合物的手性构型。本专利技术以三氟苄胺为原料，在碱性条件下反应得到三氟苄胺二聚体，然后将所述三氟苄胺二聚体与化合物C缩合得到基因毒性杂质A，所述基因毒性杂质A进行脱甲基处理得到基因毒性杂质B。本专利技术所述Bictegravir原料药的基因毒性杂质合成方法，不仅可以制备纯度高的基因毒性杂质A和B，而且合成工艺路线简单、操作方便、选择性好；合成得到的基因毒性杂质A和B可用于Bictegravir原料药质量研究和质量控制的实验，控制Bictegravir原料药或者其制剂的纯度。本专利技术的其它特征和优点将在随后的说明书中阐述，并且，部分地从说明书中变得显而易见，或者通过实施本专利技术而了解。本专利技术的目的和其他优点可通过在说明书、权利要求书以及附图中所指出的结构来实现和获得。附图说明为了更清楚地说明本专利技术实施例或现有技术中的技术方案，下面将对实施例或现有技术描述中所需要使用的附图作一简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图是本专利技术的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。图1示出了根据本专利技术实施例的合成Bictegravir原料药中基因毒性杂质A的流程示意图；图2示出了根据本专利技术实施例的合成Bictegravir原料药中基因毒性杂质B的流程示意图。具体实施方式为使本专利技术实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将结合本专利技术实施例中的附图，对本专利技术实施例中的技术方案进行清楚、完整地说明，显然，所描述的实施例是本专利技术一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本专利技术中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本专利技术保护的范围。图1示出了根据本专利技术实施例的合成Bictegravir原料药中基因毒性杂质A的流程示意图。如图所示，首先本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种Bictegravir原料药中基因毒性杂质A的合成方法，其特征在于，所述方法包括：2,4,6‑三氟苄胺在碱性条件下反应得到三氟苄胺二聚体；将所述三氟苄胺二聚体和化合物C溶于二氯甲烷、四氢呋喃或乙酸乙酯中的一种或多种溶剂，得到混合液Ⅰ；在所述混合液Ⅰ中加入缩合剂和碱，并加热至20‑40℃反应7‑8小时，得到混合液Ⅱ；对所述混合液Ⅱ进行减压旋干获得残余物，再加入二氯甲烷和甲醇的混合物作为洗脱剂对残余物柱层析分离，收集分离出的主要成分，旋干所述主要成分中的溶剂，得到基因毒性杂质A。

【技术特征摘要】
1.一种Bictegravir原料药中基因毒性杂质A的合成方法，其特征在于，所述方法包括：2,4,6-三氟苄胺在碱性条件下反应得到三氟苄胺二聚体；将所述三氟苄胺二聚体和化合物C溶于二氯甲烷、四氢呋喃或乙酸乙酯中的一种或多种溶剂，得到混合液Ⅰ；在所述混合液Ⅰ中加入缩合剂和碱，并加热至20-40℃反应7-8小时，得到混合液Ⅱ；对所述混合液Ⅱ进行减压旋干获得残余物，再加入二氯甲烷和甲醇的混合物作为洗脱剂对残余物柱层析分离，收集分离出的主要成分，旋干所述主要成分中的溶剂，得到基因毒性杂质A。2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述2,4,6-三氟苄胺在碱性条件下反应得到三氟苄胺二聚体包括：将所述2,4,6-三氟苄胺溶于四氢呋喃或二氯甲烷中一种或多种溶剂，得到混合液Ⅲ；在所述混合液Ⅲ中加入六甲基二硅基胺基锂、六甲基二硅烷胺基钠或六甲基二硅基胺基钾中至少一种碱，得到混合液Ⅳ；将所述混合液Ⅳ加热至25-40℃并反应14小时，反应后加入10％氯化铵水溶液进行淬灭反应，减压旋蒸除去溶剂，得到混合液Ⅴ；所述混合液Ⅴ中加入二氯甲烷萃取水相，并收集有机相，对所述有机相进行减压蒸干后，获得残余物；对所述残余物进行柱层析纯化，加入二氯甲烷作为洗脱剂，收集主要产物，旋干溶剂，得到三氟苄胺二聚体。3.根据权利要求1或2所述的合成方法，其特征在于，所述三氟苄胺二聚体...

【专利技术属性】
技术研发人员：丁少珂，张汝涛，蔡报彬，蔡保理，李昊，
申请(专利权)人：博诺康源北京药业科技有限公司，
类型：发明
国别省市：北京,11