一种巴洛沙韦酯关键母核中间体的合成方法技术

本发明专利技术提供一种巴洛沙韦酯关键母核中间体式6的合成方法，是以化合物式1为起始原料，与化合物式2发生缩合反应得到中间体化合物式3，再直接与水合肼一步成环得到消旋的化合物式4，接着与(S)‑四氢呋喃‑2‑甲酸缩合后结晶拆分得到中间体化合物式5，最后脱去手性辅基得到目标产物化合物式6。该路线避免了不必要的取代基保护和替换，结合一步成环反应极大地减少了反应路线步骤，提高了路线效率和收率，极大地降低了成本。路线如下：

【技术实现步骤摘要】
一种巴洛沙韦酯关键母核中间体的合成方法
本专利技术属于医药化工领域，涉及新型抗流感药物巴洛沙韦酯母核中间体的化学合成方法。
技术介绍
巴洛沙韦酯(Baloxavirmarboxil商品名：Xofluza)是由日本盐野义(Shionogi)制药发现并与瑞士罗氏共同研发的一种新型Cap依赖型核酸内切酶抑制剂抗流感药物，2018年11月，美国食品药品监督管理局(FDA)宣布批准抗流感新药巴洛沙韦酯上市，用于治疗12岁及以上不超过48小时的无并发症的急性流感患者。这是近20年以来，FDA批准的第一个具有新型作用机制的抗流感新药，极具市场前景。巴洛沙韦酯化学名为：(((R)-12-((S)-7,8-二氟-6,11-二氢二苯并[b,e]硫杂卓-11-基)-6,8-二氧-3,4,6,8,12,12a-六氢-1H-[1,4]恶嗪并[3,4-c]吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)氧代)甲基碳酸甲酯，其中，合成巴洛沙韦酯的关键母核中间体(R)-7-(正己氧基)-3,4,12,12a-四氢-1H-[1,4]恶嗪并[3,4-c]吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6,8-二酮对甲苯磺酸盐，结构式为：日本专利JP6212678报道了巴洛沙韦酯关键母核中间体的合成方法，但该路线步骤较长，酯化反应需要使用剧毒的碘甲烷；氨酯交换反应需要使用较多当量的2-(2,2-二甲氧基乙氧基)乙胺，物料成本较高；使用昂贵的(R)-四氢呋喃-2-甲酸作为拆分辅基；另外，路线中需要将苄基置换为正己基，降低了路线效率，具体路线如下所示：总体来说该路线总体收率较低，原料利用率不高，工艺成本较高。仍需要找到工艺路线简单、收率较高、成本低廉、适宜工业化生产的方法合成巴洛沙韦酯关键母核中间体。
技术实现思路
针对现有技术的不足，本专利技术的目的是提供一种巴洛沙韦酯关键母核中间体的合成方法，该方法工艺路线简单、成本低廉、适宜工业化生产。一种巴洛沙韦酯关键母核中间体式6的合成方法，包括如下步骤：(1)将(S)-四氢呋喃-2-甲酸通过酰化试剂酰化后与化合物式4在碱性条件下进行缩合反应得到化合物式5；(2)将化合物式5在DBU和醇的作用下脱保护并以盐的形式得到中间体化合物式6；作为优选，所述步骤(1)中的缩合反应中的酰化剂选自特戊酰氯、氯甲酸甲酯、氯甲酸乙酯、三氯氧磷、氯化亚砜或草酰氯等；碱选自二异丙基乙胺、三乙胺或N-甲基吗啉等；反应溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、四氢呋喃、甲苯、乙腈或1,4-二氧六环等；结晶溶剂选自丙酮、甲醇、乙醇、异丙醇、异丙醚、甲基叔丁醚、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、正己烷、正庚烷、石油醚或它们之间的混合溶剂；反应温度为-15～45℃。作为优选，所述步骤(2)中的脱保护反应中的反应溶剂选自甲苯、四氢呋喃、乙腈、乙酸乙酯或乙酸异丙酯等；添加的醇选自甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇或叔丁醇等；反应温度为0～130℃；成盐溶剂选自；成盐温度为0～110℃；本专利技术目的另一目的是提供了一种巴洛沙韦酯关键中间体4的合成方法，采取如下的技术方案：一种巴洛沙韦酯关键中间体式4的合成方法，包括如下步骤：(1)将化合物式1与2-(2,2-二甲氧基乙氧基)乙胺化合物式2在合适的条件下进行缩合反应得到化合物式3；(2)将化合物式3与水合肼在酸催化剂作用下进行环合反应得到中间体式4作为优选，所述步骤(1)的缩合反应中缩合剂选自特戊酰氯、EDCI、HBTU、CDI或DCC等；碱选自二异丙基乙胺、三乙胺或N-甲基吗啉等；反应溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、甲苯、乙腈或1,4-二氧六环等；反应温度为-15～50℃。作为优选，所述步骤(2)环合反应中酸选自甲基磺酸、对甲苯磺酸、三氟醋酸或三氟甲磺酸等；反应溶剂选自二氯甲烷、甲苯、乙腈、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺或N-甲基吡咯烷酮等；反应温度为-20～110℃；本专利技术关于巴洛沙韦酯关键母核中间体式6的合成方法，是以3-(正己氧基)-4-氧代-4H-吡喃-2-甲酸化合物式1为起始原料，与2-(2,2-二甲氧基乙氧基)乙胺化合物式2发生缩合反应得到中间体化合物式3，再直接与水合肼一步成环得到消旋的7-(正己氧基)-3,4,12,12a-四氢-1H-[1,4]恶嗪并[3,4-c]吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6,8-二酮化合物式4，接着与(S)-四氢呋喃-2-甲酸缩合后结晶拆分得到中间体化合物式5，最后脱去手性辅基得到目标产物(R)-7-(正己氧基)-3,4,12,12a-四氢-1H-[1,4]恶嗪并[3,4-c]吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6,8-二酮并与对甲苯磺酸成盐得到关键中间体化合物式6。本专利技术避免了不必要的取代基保护和替换，结合一步成环反应极大地减少了反应路线步骤，提高了路线效率和收率，极大地降低了成本。并且我们发现利用更加廉价的(S)-四氢呋喃-2-甲酸作为拆分辅基通过重结晶可以以固体的形式得到正确构型的中间体化合物式5。该路线步骤少操作简单，总收率较高，得到的产品纯度也较高，适合工业化生产。路线如下：具体实施方式下面对本专利技术的实施例作详细说明，本实施例在以本专利技术技术方案为前提下进行实施，给出了详细的实施方式和具体的操作过程，但本专利技术的保护范围不限于下述的实施例。实施例1三口烧瓶中加入化合物式1(24.03g,100mmol)和二氯甲烷(120mL)，搅拌均匀后加入三乙胺(20.24g,200mmol)，加入EDCI(23.00g,120mmol)，搅拌20～30分钟后滴入2-(2,2-二甲氧基乙氧基)乙胺化合物式2(16.41g,110mmol)的二氯甲烷(60mL)溶液，加完后25～30℃反应6～8小时。反应结束加入水(240mL)，分液，水相再用二氯甲烷(120mL)萃取1次，合并有机相2％稀盐酸(120mL)洗涤1次，饱和食盐水洗1次(120mL)，无水硫酸钠干燥，浓缩后用乙酸乙酯和石油醚混合溶剂打浆，过滤，干燥得产品3(34.54g,93.0％)MS(ESI)m/z＝372.2[M+H]+，1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.14(br,1H),7.82(d,J＝6.0Hz,1H),6.48(d,J＝5.6Hz,1H),4.40-4.55(m,1H),4.16-4.31(m,2H),3.45-3.60(m,6H),3.36(s,6H),1.80-1.92(m,2H),1.21-1.40(m,6H),0.89(t,J＝6.8Hz,3H)。实施例1中的EDCI缩合剂可用特戊酰氯、、HBTU、CDI或DCC代替；碱三乙胺可用二异丙基乙胺或N-甲基吗啉代替；溶剂二氯甲烷可用N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、1,2-二氯乙烷、甲苯、乙腈或1,4-二氧六环代替。实施例2三口烧瓶中加入化合物式3(37.14g,100mmol)和四氢呋喃(186mL)，加入对甲苯磺酸水合物(3.80g,20mmol)，缓慢加入水合肼(6.88g,110mmol,80％)，搅拌均匀后加热至50～55℃反应4～本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种巴洛沙韦酯关键母核中间体式6的合成方法，其特征在于包括如下步骤：(1)将(S)‑四氢呋喃‑2‑甲酸通过酰化试剂酰化后与化合物式4在碱性条件下进行缩合反应得到化合物式5；

【技术特征摘要】
1.一种巴洛沙韦酯关键母核中间体式6的合成方法，其特征在于包括如下步骤：(1)将(S)-四氢呋喃-2-甲酸通过酰化试剂酰化后与化合物式4在碱性条件下进行缩合反应得到化合物式5；(2)将化合物式5在DBU和醇的作用下脱保护并以盐的形式得到中间体化合物式6；2.根据权利要求1所述的巴洛沙韦酯关键母核中间体式6的合成方法，其特征在于所述步骤(1)中的缩合反应中的酰化剂选自特戊酰氯、氯甲酸甲酯、氯甲酸乙酯、三氯氧磷、氯化亚砜或草酰氯；碱选自二异丙基乙胺、三乙胺或N-甲基吗啉；反应溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、四氢呋喃、甲苯、乙腈或1,4-二氧六环。3.根据权利要求1所述的巴洛沙韦酯关键母核中间体式6的合成方法，其特征在于反应结束后结晶溶剂进行重结晶，所述的结晶溶剂选自丙酮、甲醇、乙醇、异丙醇、异丙醚、甲基叔丁醚、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、正己烷、正庚烷、石油醚或它们之间的混合溶剂。4.根据权利要求1所述的巴洛沙韦酯关键母核中间体式6的合成方法，其特征在于所述步骤(2)中的脱保护反应中的反应溶剂选自甲苯、四氢呋喃、乙腈、乙酸乙酯或乙酸异丙酯；添加的醇选自甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇或叔丁醇。5.一种巴洛沙韦酯关键中间体化合物式4的合成方法，其特征在于包括如下步骤：(1)将化合物式1与2-(2,2-二甲...

【专利技术属性】
技术研发人员：郑旭春，张一平，吴怡华，
申请(专利权)人：杭州科巢生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：浙江,33