本发明专利技术提供了一种多环吡啶酮化合物及其药物组合和用途，其具体为式（I）所示的化合物，或其药学可接受的盐、溶剂化物或水合物。本发明专利技术的化合物可用于制备预防或治疗哺乳动物感染性疾病药物，特别是用于制备预防或治疗缓解和/或治疗正粘病毒感染（诸如A型流感病毒、B型流感病毒和C型流感病毒）的药物中。
A Polycyclic Pyridone Compound and Its Drug Combination and Use
The invention provides a polycyclic pyridinone compound and its drug combination and use, in particular a compound shown in formula (I), or a pharmaceutically acceptable salt, solvate or hydrate thereof. Compounds of the present invention can be used to prepare medicines for preventing or treating infectious diseases in mammals, in particular for preparing medicines for preventing or treating alleviating and/or treating Orthomyxovirus infections such as influenza A, B and C viruses.
【技术实现步骤摘要】
一种多环吡啶酮化合物及其药物组合和用途
本申请涉及一种多环吡啶酮化合物及其药物组合和用途。
技术介绍
人类流行性感冒病毒(influenzavirus)，是正粘病毒科(Orthomyxoviridae)的代表种，简称流感病毒。人类流感病毒根据其核蛋白的抗原性可以分为三类:甲型流感病毒(InfluenzaAvirus)，又称A型流感病毒、乙型流感病毒(InfluenzaBvirus)，又称B型流感病毒和丙型流感病毒(InfluenzaCvirus)，又称C型流感病毒。其中甲型流感病毒抗原性易发生变异，多次引起世界性大流行。例如1918～1919年的大流行中，全世界至少有2000万～4000万人死于流感；乙型流感病毒对人类致病性也比较强；丙型流感病毒只引起人类不明显的或轻微的上呼吸道感染，较少造成流行。每年的流感流行可严重影响所有人群，但出现并发症风险最高的是孕妇、6-59个月儿童、老人、患有慢性疾病(艾滋病毒/艾滋病、哮喘、慢性心肺疾病等)的人群以及卫生保健人员。据WHO(世界卫生组织)估计，即使是季节性流感，平均每年也可使全球5％～15％的人发病，造成300万～500万重症病例，导致30万～50万人死亡。目前,疫苗接种在预防流感感染方面一般是有效的，但是,疫苗只是部分有效，总体有效率约为60％此外,由于在抗原鉴定到疫苗生产之间一般需要6个月左右的时间，病毒可能会在此期间发生变异，从而导致疫苗的有效性降低。目前，经FDA批准的抗流感感染药物有两类：流感神经氨酸酶蛋白抑制剂(奥司他韦、扎那米韦、帕那米韦和那尼纳米韦)和M2质子通道阻滞剂金刚烷胺类药物(金刚烷胺和金刚乙胺)。有报告指出流感病毒已经显示出对这类药物产生了耐药现象，治疗有效性受到影响。因此，迫切需要更有效的广谱的小分子药物,以减轻疾病的严重性并减少并发症的发病率和死亡。
技术实现思路
本专利技术涉及式(I)的化合物，或其药学上可接受的盐。本专利技术所公开的一些实施方案涉及缓解和/或治疗正粘病毒病毒感染的方法，所述方法可包括向患有正粘病毒病毒感染的受试者施用有效量的一种或多种式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，或包含一种或多种式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物。本专利技术所述的其它实施方案涉及将一种或多种式(I)的化合物、或其药学上可接受的盐用于制造用于缓解和/或治疗正粘病毒病毒感染的药物。正粘病毒病毒感染可以是流感病毒感染(诸如流感A、B和/或C)。下面更为详细地描述这些和其它实施方案。一种式(I)所示的新型杂环化合物或其立体异构体、可药用盐、溶剂化物或结晶，其中：(1)R1选自氢、氘或卤素(溴、氯、氟)；(2)R2选自CD3OC(＝O)OCH2-、CH3OC(＝O)OCH2-、CD3OC(＝O)OCH(CH3)-、CD3NHC(＝O)OCH2-、CH3OC(＝O)CHR2'NHC(＝O)OCH2-、CD3OC(＝O)CHR2’NHC(＝O)OCH2-；R1'C(＝O)OCH2-、R1'C(＝O)OCH(CH3)-、CD3OCH2CH2OC(＝O)OCH2-、CD3OCH2CH2OC(＝O)OCH(CH3)-、NH2CHR2'CO-，R1'选自环烷基、杂环烷基、氘代甲基，R2'选自甲基、异丙基或正丁基，氨基酸选自L-氨基酸或D-氨基酸；(3)R3独立选自氢、甲基、三氟甲基、氘或卤素(溴、氯、氟)，m为0-4。R1选自氘，R2选自CH3OC(＝O)OCH2-。R1选自氢或卤素，R3独立选自氢或卤素(溴、氯、氟)。所述的新型杂环化合物或其立体异构体、可药用盐、溶剂化物或结晶，其特征在于，所述的新型杂环化合物选自如下化合物：含有式(I)所示的新型杂环化合物、其立体异构体、可药用盐、溶剂化物或结晶的药物组合物，所述药物组合物包含一种或多种治疗剂，所述治疗剂治选自：神经氨酸酶抑制剂、核苷类药物、PB2抑制剂、PB1抑制剂、M2抑制剂或其他抗流感药物。所述的式(I)所示的新型杂环化合物、其立体异构体、可药用盐、溶剂化物或结晶或药物组合物在制备预防和/或治疗流感病毒感染疾病的药物用途；所述病毒感染性疾病是流感A型和流感B型病毒引起的病毒性感染性疾病。所述的式(I)所示的新型杂环化合物、其立体异构体、可药用盐、溶剂化物或结晶或药物组合物在制备流感帽依赖性内切核酸酶活性的药物的应用。除非另外定义，本文使用的所有技术和科学术语具有与本专利技术所属领域的普通技术人员通常理解的相同的含义。术语“立体异构体”是指由分子中原子在空间上排列方式不同所产生的异构体。包括顺反异构体、对映异构体和构象异构体。所有立体异构体均属于本专利技术的范围。本专利技术的化合物的单独立体异构体可基本上不含其它异构体或可以混合成例如外消旋体，或者与所有其它的立体异构体混合。术语“盐”是指本专利技术所述的化合物与酸形成的药学上可接受的盐，所述的酸可选自：磷酸、硫酸、盐酸、氢溴酸、柠檬酸、马来酸、丙二酸、扁桃酸、琥珀酸、富马酸、醋酸、乳酸、硝酸、磺酸、对甲苯磺酸、苹果酸、甲烷磺酸或其类似物。术语“溶剂化物”是指通过与溶剂分子配位形成固态或液态的配合物的本专利技术化合物的形式。水合物是溶剂合物的特殊形式，其中与水发生配位。在本专利技术范围内，溶剂化物优选是水合物。术语“结晶”是指本专利技术所述的化合物形成的各种固体形态，包括晶型、无定形。术语“烷基”是指直链、支链或环状的饱和烃基，优选6个碳原子以下的烃基。烷基的实施例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、环丁基、正戊基、异戊基、新戊基、环己基、正己基、异己基、2,2,-甲基丁基和2,3-二甲基丁基。术语“C1-6烷基”是指含有1-6个碳原子的直链、支链或环状的饱和烃基。术语“C1-4烷基”是指含有1-4个碳原子的直链、支链或环状的饱和烃基。术语“卤素”是指氟、氯、溴、碘。术语“杂环基”是指至少含有一个杂原子的环状基团，其中杂原子为N、O或S，包括单杂环基和稠杂环基。其中单杂环基包括但不限于呋喃、噻吩、吡咯、噻唑、咪唑、1,2,3-三氮唑、1,2,4-三氮唑、1,2,3-噻二唑，噁唑、1,2,4-噁二唑、1,3,4-噁二唑、吡啶、嘧啶、哒嗪、吡嗪、四氢呋喃、四氢吡咯、哌啶、哌嗪、吗啉、异噁唑啉等。稠杂环基包括但不限于喹啉、异喹啉、吲哚、苯并呋喃、苯并噻吩、嘌呤、吖啶、咔唑、芴、色烯酮、芴酮、喹喔啉、3,4-二氢萘酮、二苯并呋喃、氢化二苯并呋喃、苯并噁唑基等。氘是氢的同位素，原子质量是后者的2倍，与碳的结合更强。氘化“和”氘“表示氢在指定位置被替换为氘。一个“氘化的取代基”是取代基，其中至少一个氢被以指定的百分比富集取代氘。本专利技术的化合物可用于制备预防或治疗哺乳动物感染性疾病药物，特别是用于制备预防或治疗缓解和/或治疗正粘病毒感染(诸如A型流感病毒、B型流感病毒和C型流感病毒)的药物中。具体实施方式以下通过实施例对本专利技术作进一步详细阐述，但本专利技术不限于这些实施例。本专利技术实施例中使用的试剂和原料均为商购所得。化合物2的制备在氮气氛下，向化合物1(10.0g，99.0mmol)的THF(150mL)溶液中加入2.5M正丁基锂-己烷溶液39.6mL，99.0mmol)，并将混合物在-78℃下搅拌2小时。氯甲酸烯丙酯(11.92克，99.0毫摩尔)的本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种式(I)所示的杂环化合物或其立体异构体、可药用盐、溶剂化物或结晶，其特征是：
【技术特征摘要】
2018.01.19 CN 20181005195391.一种式(I)所示的杂环化合物或其立体异构体、可药用盐、溶剂化物或结晶，其特征是：其中：(1)R1选自氢、氘或卤素溴、氯、氟；(2)R2选自CD3OC(＝O)OCH2-、CH3OC(＝O)OCH2-、CD3OC(＝O)OCH(CH3)-、CD3NHC(＝O)OCH2-、CH3OC(＝O)CHR2'NHC(＝O)OCH2-、CD3OC(＝O)CHR2’NHC(＝O)OCH2-；R1'C(＝O)OCH2-、R1'C(＝O)OCH(CH3)-、CD3OCH2CH2OC(＝O)OCH2-、CD3OCH2CH2OC(＝O)OCH(CH3)-、NH2CHR2'CO-，R1'选自环烷基、杂环烷基、氘代甲基，R2'选自甲基、异丙基或正丁基，氨基酸选自L-氨基酸或D-氨基酸；(3)R3独立选自氢、甲基、三氟甲基、氘或卤素(溴、氯、氟)，m为0-4。2.根据权利要求1所述的杂环化合物或其立体异构体、可药用盐、溶剂化物或结晶，其特征是：R1选自氘，R2选自CH3OC(＝O)OCH2-。3.根据权利要求1所述的杂环化合物或其立体异构体、可药用盐、溶剂化物或结晶，其特征是：R2选自CD3OC(＝O)OCH2-，R1选自氢或卤素，R3独立选自氢或卤素溴、氯、氟。4.根据权利要求1所述的杂环化合物或其立体异...
【专利技术属性】
技术研发人员：赵蕾，杨学聪，刘江，黄新全，
申请(专利权)人：赵蕾，杨学聪，刘江，黄新全，
类型：发明
国别省市：江苏,32
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