用于制备取代多环吡啶酮衍生物及其晶体的方法技术

提供了一种用于生产取代多环吡啶酮衍生物的方法。一种用于生产由式(II)表示的化合物的方法，其特征在于，在钠盐和/或镁盐的存在下使由式(I)表示的化合物与由式R

A Method for Preparing Substituted Polycyclic Pyridone Derivatives and Their Crystals

A method for producing substituted polycyclic pyridone derivatives is provided. A method for producing compounds represented by formula (II) is characterized by making compounds represented by formula (I) and formula R in the presence of sodium salts and/or magnesium salts.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于制备取代多环吡啶酮衍生物及其晶体的方法[
]本专利技术涉及用于制备取代多环吡啶酮衍生物及其晶体的方法。具体地，本专利技术涉及用于制备具有帽依赖性(cap-dependent)核酸内切酶抑制活性的取代多环吡啶酮衍生物及其中间体的方法。[专利技术背景]WO2010/110409(专利文献1)公开了一种用于使用吡喃酮衍生物和吡啶酮衍生物制备多环吡啶酮衍生物的方法(实施例3)。[化学方案1]WO2010/147068(专利文献2)和WO2012/039414(专利文献3)公开了一种使用吡啶酮衍生物制备多环吡啶酮衍生物的方法(实施例165)。[化学方案2]然而，专利文献1至3没有描述在光学活性多环吡啶酮衍生物与硫杂卓(thiepin)衍生物的偶联步骤中使用苄基保护的多环吡啶酮衍生物降低了产物的光学纯度。而且，在专利文献1至3中既没有描述也没有暗示当使用己基保护的多环吡啶酮衍生物进行偶联反应时，该偶联反应以良好的产率进行而不降低光学纯度。此外，既没有描述也没有暗示当在反应中存在镁盐下进行反应以将多环吡啶酮衍生物中的保护基团从不同于未取代烷基的保护基团交换成为未取代烷基时，该反应以高产率进行而不降低光学纯度。专利文献1公开了以下方法，其包括使苄基保护的多环吡啶酮衍生物与二苯甲基衍生物偶联的步骤(实施例21)。然而，既没有描述也没有暗示对多环吡啶酮衍生物中的保护基团进行交换的任何步骤。[化学方案3]专利文献2公开了使取代三环吡啶酮衍生物与二苯甲基衍生物偶联的步骤(实施例175)。然而，既没有描述也没有暗示对三环吡啶酮衍生物中的保护基团进行交换的任何步骤。[化学方案4]专利文献2公开了使取代三环吡啶酮衍生物与硫杂卓衍生物偶联的步骤(实施例583和584)。然而，既没有描述也没有暗示对三环吡啶酮衍生物中的保护基团进行交换的任何步骤或光学纯度的降低。[化学方案5][现有技术文献][专利文献]WO2010/110409WO2010/147068WO2012/039414[专利技术概述][技术问题]PCT/JP2016/63139描述了该化合物，其为本文公开的具有式(V)或(VI)的化合物，具有帽依赖性核酸内切酶抑制活性且可用作用于由感染流感病毒所造成的症状和/或疾病的治疗剂和/或预防剂。本专利技术的一个目的是提供一种用于制备具有帽依赖性核酸内切酶抑制活性的具有式(V)或(VI)的取代多环吡啶酮衍生物及其具有式(II)或(IV)的中间体的新颖且有用的方法。[问题的解决方案]诸位专利技术人已发现，在光学活性的取代三环吡啶酮衍生物与硫杂卓衍生物的偶联步骤中发生光学活性的取代环状吡啶酮衍生物的光学纯度降低。诸位专利技术人还已发现一种通过从不同于未取代烷基的保护基团(例如苄基)交换成己基来实现光学活性的取代三环吡啶酮衍生物与硫杂卓衍生物的偶联反应而不降低光学纯度的方法。本专利技术涉及以下内容。(1)一种用于制备具有式(II)的化合物的方法：[化学方案6]其中R2是未取代烷基；其特征在于，在钠盐和/或镁盐的存在下使具有式(I)的化合物：[化学方案7]其中R1是氢或不同于未取代烷基的保护基团，与具有式R2-OH的化合物反应，其中R2是如上所定义的。(2)根据(1)的方法，其中该反应在镁盐的存在下进行。(3)根据(1)的方法，其中该反应在异丙基氯化镁的存在下进行。(4)根据(1)至(3)中任一项的方法，其中R1是苄基。(5)根据(1)至(4)中任一项的方法，其中R2是己基。(6)一种用于制备具有式(IV)的化合物的方法：[化学方案8]其中R3、R4、R5和R6各自独立地是氢或卤素，条件是R3、R4、R5和R6中的一个或两个是卤素，其特征在于，使具有式(II')的化合物：[化学方案9]与具有式(III)的化合物反应：[化学方案10]其中R3、R4、R5和R6是如上所定义的。(7)根据(6)的方法，其中R3是氢，R4是氢，R5是氟，并且R6是氟。(8)一种用于制备具有式(V)或式(VI)的化合物的方法：[化学方案11]该方法包括根据(1)至(7)中任一项的方法。(9)一种具有式(II')的化合物：[化学方案12]或其盐。(10)根据(9)的化合物的盐，该盐是甲苯磺酸盐。(11)一种根据(10)的盐的晶体。(12)根据(11)的晶体，其特征在于X射线粉末衍射图，其中至少两个峰的衍射角(2θ)选自由以下各项组成的组：5.9±0.2°、8.4±0.2°、11.6±0.2°、12.7±0.2°、13.1±0.2°和15.7±0.2°。(13)根据(11)的晶体，其特征在于X射线粉末衍射图，该衍射图包括在5.9±0.2°、8.4±0.2°、11.6±0.2°、12.7±0.2°、13.1±0.2°和15.7±0.2°的衍射角(2θ)处的峰。(14)根据(11)的晶体，其特征在于与图4基本相同的粉末X射线衍射谱。(15)一种具有式(IV')的化合物：[化学方案13]或其盐。(16)根据(15)的化合物的盐，该盐是甲磺酸盐。(17)一种根据(16)的盐的晶体。(18)根据(17)的晶体，其特征在于X射线粉末衍射图，其中至少两个峰的衍射角(2θ)选自由以下各项组成的组：7.1±0.2°、9.3±0.2°、12.6±0.2°、14.1±0.2°、17.7±0.2°、18.7±0.2°、19.2±0.2°、22.2±0.2°、25.4±0.2°、27.7±0.2°、28.5±0.2°和37.8±0.2°。(19)根据(17)的晶体，其特征在于X射线粉末衍射图，该衍射图包括在7.1±0.2°、9.3±0.2°、12.6±0.2°、14.1±0.2°、17.7±0.2°、18.7±0.2°、19.2±0.2°、22.2±0.2°、25.4±0.2°、27.7±0.2°、28.5±0.2°和37.8±0.2°的衍射角(2θ)处的峰。(20)根据(17)的晶体，在差示扫描量热法中具有219℃±2℃的熔点。(21)根据(17)的晶体，其特征在于与图5基本相同的粉末X射线衍射谱。(22)一种具有式(VII)的化合物：[化学方案14]或其盐。(23)一种根据(22)的化合物的一水合物。(24)根据(23)的一水合物，其特征在于X射线粉末衍射图，其中至少两个峰的衍射角(2θ)选自由以下各项组成的组：5.4±0.2°、7.5±0.2°、8.4±0.2°、10.6±0.2°、11.9±0.2°、13.5±0.2°、20.2±0.2°和22.9±0.2°。(25)根据(23)的一水合物，其特征在于X射线粉末衍射图，该衍射图包括在5.4±0.2°、7.5±0.2°、8.4±0.2°、10.6±0.2°、11.9±0.2°、13.5±0.2°、20.2±0.2°和22.9±0.2°的衍射角(2θ)处的峰。(26)根据(23)的一水合物，其特征在于与图1基本相同的粉末X射线衍射谱。(27)一种具有式(VIII)的化合物的溶剂化物：[化学方案15](28)一种具有式(VIII)的化合物的1/2水合物。(29)根据(28)的1/2水合物，其特征在于X射线粉末衍射图，其中至少两个峰的衍射角(2θ)选自由以下各项组成的组：9.5±0.2°、13.4±0.2°、18.0±0.2°、19.3±0.2°、21.本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种用于制备具有式(II)的化合物的方法：

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2016.06.20 JP 2016-1214531.一种用于制备具有式(II)的化合物的方法：其中R2是未取代烷基；其特征在于，在钠盐和/或镁盐的存在下使具有式(I)的化合物：其中R1是氢或不同于未取代烷基的保护基团，与具有式R2-OH的化合物反应，其中R2是如上所定义的。2.根据权利要求1的方法，其中该反应在镁盐的存在下进行。3.根据权利要求1的方法，其中该反应在异丙基氯化镁的存在下进行。4.根据权利要求1至3中任一项的方法，其中R1是苄基。5.根据权利要求1至4中任一项的方法，其中R2是己基。6.一种用于制备具有式(IV)的化合物的方法：其中R3、R4、R5和R6各自独立地是氢或卤素，条件是R3...

【专利技术属性】
技术研发人员：芝原摄也，福井伸明，牧利克，阿南浩辅，
申请(专利权)人：盐野义制药株式会社，
类型：发明
国别省市：日本,JP