三环杂环衍生物制造技术

式(I)化合物，其中R

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】三环杂环衍生物
技术介绍
本专利技术的目的是发现具有有价值性质的新化合物，特别是那些可用于制备药物的化合物。本专利技术涉及抑制ATR（共济失调毛细血管扩张突变的及Rad3相关的激酶）的8,12-二氧杂-1,3,5-三氮杂三环[8.4.0.0²,7]十四碳-2,4,6-三烯衍生物。本专利技术化合物由此可用于治疗例如癌症的疾病。本专利技术还提供了制备这些化合物的方法，包含这些化合物的药物组合物，以及利用包含这些化合物的药物组合物治疗疾病的方法。本专利技术的三环化学实体是ATR的抑制剂，并且具有许多治疗应用，特别是在癌的治疗中。癌症是广泛的各种不同组织的不受控制的细胞生长的结果。在许多情况下，新细胞渗透到现有组织中，或者它们转移到远端器官中。癌症发生在广泛的各种器官中，并且通常以组织特异性的方式发展。因此，术语“癌症”作为通用术语描述了大量的不同器官、组织和细胞类型的确定疾病。在2008年，全球有超过1200万人被诊断患有癌症。在同一年，据推测约750万人死于这些疾病(Globocan2008年报告)。仅在美国，据预计在2012年就有超过160万新病例和超过50万人死于癌症。这些新病例中的大多数涉及结肠癌(~100000)、肺癌(~230000)、乳腺癌(~230000)和前列腺癌(~24万)(美国癌症协会（AmericanCancerSociety），癌症事实和数据（CancerFactsandFigures）2012)。许多目前的癌症治疗（包括化学治疗剂和电离辐射）诱导DNA损伤和复制叉停滞，从而激活细胞周期检查点途径并导致细胞周期停滞。各种研究表明，这种反应是帮助癌细胞在治疗中存活的重要机制。这些发现已促使开发靶向DNA损伤应答信号传导途径的药剂。ATR是磷脂酰肌醇激酶相关的激酶(PIKK)蛋白家族的成员，并且被很多DNA损伤事件激活。特别地，ATR对于协调对代表单链DNA(ssDNA)的病理积累的复制应激(RS)的响应是必需的。ssDNA的重组发生性质导致染色体重排（这是癌症的标志）。响应于RS，ATR通过CHK1的磷酸化触发在S和G2/M期中的细胞周期的停滞。ATR可以预防癌症的发展，因为ATR检查点反应可能会限制由于致癌基因激活而发生RS的癌前细胞的扩增。此外,因为ATR-CHK1检查点途径用于确保RS后的细胞存活，所以正常且稳健的ATR-CHK1检查点可能是对化学疗法具有抗性的机制，并且可以允许癌细胞以高内源RS水平存活。抑制ATR-CHK1途径的组分可潜在地增强复制抑制剂的有效性。此外，ATR抑制对于具有高水平RS的细胞（例如那些表达致癌基因或缺乏肿瘤抑制因子的细胞）可能特别有毒。在这些细胞中，ATR活性的强烈限制(例如，通过使用ATR抑制剂)将产生致死量的RS，导致细胞死亡。以这种方式使细胞敏化的潜在优点是降低复制抑制剂的剂量的能力。如果正常细胞未被致敏到相同程度，这将导致对血液学和胃肠器官系统（除了别的以外）的毒性降低。用于引起癌细胞死亡的复制抑制剂的特异性可以通过以下事实来辅助：未转化的细胞具有比肿瘤细胞更强的S和G2检查点。例如，许多癌症在p53或p53途径的其他组分中具有突变，导致依赖于S和G2检查点以阻止细胞周期并提供修复和存活。然后,抑制S和G2检查点可优先杀死这些p53缺陷型肿瘤细胞。在本说明书中列出或讨论的明显在先公开的文件不应必然被视为承认该文件是现有技术的一部分或是公知常识。缺乏有效的ATR抑制剂。因此，需要选择性抑制ATR用于临床用途或用于进一步研究ATR反应的化学实体。已经发现，在三环嘧啶核上的(R)甲基显著改善了ATR抑制效力。此外，5'取代的氮杂吲哚类可以改善ATR效力并降低hERG活性。在8,12-二氧杂-1,3,5-三氮杂三环[8.4.0.0²,7]十四碳-2,4,6-三烯核上的(R)甲基显著改善了细胞ATR效力。已经发现，根据本专利技术的化合物及其盐具有非常有价值的药理学性质，同时具有良好的耐受性。宿主或患者可以属于任何哺乳动物物种，例如灵长类物种，特别是人类；啮齿动物，包括小鼠、大鼠和仓鼠；兔；马，牛，狗，猫等。动物模型对于实验研究是有意义的，提供了用于治疗人类疾病的模型。可以通过体外试验确定特定细胞对用本专利技术化合物治疗的敏感性。通常，将细胞培养物与各种浓度的根据本专利技术的化合物混合一段时间，该时间足以允许活性剂（例如抗IgM）诱导细胞应答（例如表面标志物的表达），通常在大约一个小时和一周之间。可以使用来自血液或来自活组织检查样品的培养细胞进行体外试验。所表达的表面标志物的量通过使用识别该标志物的特异性抗体的流式细胞术评估。剂量取决于所使用的具体化合物、特定疾病、患者状态等而改变。治疗剂量通常足以显著减少靶组织中的不需要的细胞群，同时维持患者的生存力。通常持续治疗直至发生显著减少，例如细胞负荷减少至少约50%，并且可以继续治疗直至在体内基本上不再检测得到不需要的细胞。现有技术在WO2014/140644中已经描述了其他8,12-二氧杂-1,3,5-三氮杂三环[8.4.0.0²,7]十四碳-2,4,6-三烯衍生物作为ATR抑制剂。专利技术概述本专利技术涉及式I化合物其中R1表示C(CH3)2SO2A’,CH2OSO2A’,C(CH3)2OH,-[C(R3)2]nHet1,或1-甲基磺酰基-环丙-1-基,R2表示Het2,NR3(CH2)nHet2,OHet2,Ar1,CONHHet3,COHet3或CONHA,R3表示H或A’,Het1表示咪唑基,吡唑基,三唑基或吡啶基,其各自是未取代的或被COOH,COOA’,CH2OH,CH2OA’或A单取代,Het2表示1H-吡咯并[2,3-b]吡啶基,1H-吡咯并[2,3-c]吡啶基,吲哚基,苯并咪唑基,咪唑基,1,2,3,4-四氢异喹啉基,吡啶基,三唑基,吡唑基,喹啉基,异喹啉基,喹唑啉基或1,3-二氢-2λ6-2,2-二氧代-1-苯并噻唑基,其各自是未取代的或被Hal,A’,-[C(R3)2]nOR3,CONH2,SO2苯基,苄基,CN,-[C(R3)2]nNH2,-[C(R3)2]nNHA,氧杂环丁烷基-NH-和/或NHCOA单-或双取代,Het3表示三唑基,哒嗪基,嘧啶基,吡唑基或吡咯烷基,其各自是未取代的或被-[C(R3)2]nOR3,-[C(R3)2]nNH2或=O单取代,Ar1表示被-[C(R3)2]nOR3,咪唑基,-[C(R3)2]nNH2,吡唑基,氮丙啶基或氧杂环丁烷基单取代的苯基,所述-[C(R3)2]nOR3,咪唑基,-[C(R3)2]nNH2,吡唑基,氮丙啶基或氧杂环丁烷基各自可以是未取代的或被-[C(R3)2]nOR3或-[C(R3)2]nNH2单取代,A表示具有1-6个碳原子的无支链或支链烷基,其中1-7个H原子可以被OH,F,Cl和/或Br代替，和/或其中一个或两个不相邻的CH2基团可以被O和/或NH基团代替,A’表示具有1-4个碳原子的无支链或支链烷基,Hal表示F,Cl,Br或I,n表示0,1,2或3,以及其药学上可接受的盐,互变异构体和立体异构体,包括其以所有比例的混合物。本专利技术还涉及这些化合物的光学活性形式(立体异构体),对映异构体,外消旋物,非对映异构体和水合物和溶剂化物。此外,本专利技术涉及式I化本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.式I化合物

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2016.05.24 EP 16171025.61.式I化合物其中R1表示C(CH3)2SO2A’,CH2OSO2A’,C(CH3)2OH,-[C(R3)2]nHet1,或1-甲基磺酰基-环丙-1-基,R2表示Het2,NR3(CH2)nHet2,OHet2,Ar1,CONHHet3,COHet3或CONHA,R3表示H或A’,Het1表示咪唑基,吡唑基,三唑基或吡啶基,其各自是未取代的或被COOH,COOA’,CH2OH,CH2OA’或A单取代,Het2表示1H-吡咯并[2,3-b]吡啶基,1H-吡咯并[2,3-c]吡啶基,吲哚基,苯并咪唑基,咪唑基,1,2,3,4-四氢异喹啉基,吡啶基,三唑基,吡唑基,喹啉基,异喹啉基,喹唑啉基或1,3-二氢-2λ6-2,2-二氧代-1-苯并噻唑基,其各自是未取代的或被Hal,A’,-[C(R3)2]nOR3,CONH2,SO2苯基,苄基,CN,-[C(R3)2]nNH2,-[C(R3)2]nNHA,氧杂环丁烷基-NH-和/或NHCOA单或双取代,Het3表示三唑基,哒嗪基,嘧啶基,吡唑基或吡咯烷基,其各自是未取代的或被-[C(R3)2]nOR3,-[C(R3)2]nNH2或=O单取代,Ar1表示被-[C(R3)2]nOR3,咪唑基,-[C(R3)2]nNH2,吡唑基,氮丙啶基或氧杂环丁烷基单取代的苯基,所述-[C(R3)2]nOR3,咪唑基,-[C(R3)2]nNH2,吡唑基,氮丙啶基或氧杂环丁烷基各自可以是未取代的或被-[C(R3)2]nOR3或-[C(R3)2]nNH2单取代,A表示具有1-6个碳原子的无支链或支链烷基,其中1-7个H原子可以被OH,F,Cl和/或Br代替，和/或其中一个或两个不相邻的CH2基团可以被O和/或NH基团代替,A’表示具有1-4个碳原子的无支链或支链烷基,Hal表示F,Cl,Br或I,n表示0,1,2或3,以及其药学上可接受的盐,互变异构体和立体异构体,包括其以所有比例的混合物。2.根据权利要求1所述的化合物，其中R1表示C(CH3)2SO2A’或C(CH3)2OH,以及其药学上可接受的溶剂化物，盐,互变异构体和立体异构体,包括其以所有比例的混合物。3.根据权利要求1或2所述的化合物，其中R2表示Het2,以及其药学上可接受的盐,互变异构体和立体异构体,包括其以所有比例的混合物。4.根据权利要求1-3中一项或多项所述的化合物，其中R3表示H,以及其药学上可接受的盐,互变异构体和立体异构体,包括其以所有比例的混合物。5.根据权利要求1-4中一项或多项所述的化合物，其中A表示具有1-6个碳原子的无支链或支链烷基,其中1-5个H原子可以被OH和/或F代替,以及其药学上可接受的盐,互变异构体和立体异构体,包括其以所有比例的混合物。6.根据权利要求1-5中一项或多项所述的化合物，其中Het2表示1H-吡咯并[2,3-b]吡啶基,1H-吡咯并[2,3-c]吡啶基,吲哚基,苯并咪唑基或咪唑基,其各自被Hal,-[C(R3)2]nNH2和/或-[C(R3)2]nNHA单或双取代,以及其药学上可接受的盐,互变异构体和立体异构体,包括其以所有比例的混合物。7.根据权利要求1-6中一项或多项所述的化合物，其中R1表示C(CH3)2SO2A’或C(CH3)2OH,R2表示Het2,Het2表示1H-吡咯并[2,3-b]吡啶基,1H-...

【专利技术属性】
技术研发人员：L布格多尔夫，D多施尔，C兹卡拉基蒂斯，
申请(专利权)人：默克专利股份公司，
类型：发明
国别省市：德国,DE