一种新型抗HIV药物及其制备方法和用途技术

本发明专利技术涉及一种新型抗HIV药物及其在临床上的用途，本发明专利技术所述新型抗HIV药物具有下式(I)所示的结构。本发明专利技术还包括式(I)所示的化合物或水合物、溶剂化物、共晶体、药学上可接受的盐、其制备方法。该类化合物的药物组合物在医药上的用途，特别是用于获得性免疫缺陷综合症的治疗。

A new anti HIV drug and its preparation and Application

The invention relates to a novel anti HIV drug and its clinical use. The new anti HIV drug has the structure shown in the lower type (I). The invention also includes compounds or hydrates, solvates, eutectics, pharmaceutically acceptable salts, and preparation methods shown in the formula (I). The pharmaceutical compositions of such compounds are used in medicine, especially for the treatment of acquired immunodeficiency syndrome.

【技术实现步骤摘要】
一种新型抗HIV药物及其制备方法和用途
本专利技术涉及一种新型抗HIV药物及其非毒性药学可接受的盐、制备方法、含它们的药物组合物和临床上用途，特别是用于获得性免疫缺陷综合症的治疗。
技术介绍
在病毒中，己知人免疫缺陷病毒(HIV)，一种逆转录病毒，引起获得性免疫缺陷综合征(AIDS)。用于AIDS的治疗剂主要选自一组逆转录酶抑制剂(如，AZT、3TC)和蛋白酶抑制剂（如，茚地那韦），但它们被证实伴有副作用如肾病和出现抗药性病毒。因此，渴望开发具有其它作用机制的抗HIV药物。另一方面，有报道由于耐药突变体的频繁出现，联合疗法可有效治疗AIDS。逆转录酶抑制剂和蛋白酶抑制剂在临床上用作抗-HIV药物，然而具有相同作用机制的药物常常显示交叉抗药性或者仅具有附加的活性。因此，需要具有其它作用机制的抗-HIV药物。在以上情况下，HIV整合酶抑制剂的开发集中在具有新的作用机制的抗HIV药物上。为具有这样的作用机制的抗-HIV药物，己知有氨基甲酰基一取代的羟基嘧啶酮(pyrimidinone)衍生物和氨基甲酰基一取代的羟基吡咯烷酮(pyrrolidione)衍生物。其它己知的氨基甲酰基吡啶酮衍生物包括5-烷氧基吡啶-3-甲酰胺衍生物和Y-吡喃酮-3-甲酰胺衍生物，其为植物生长抑制剂或除草剂。其它HIV整合酶抑制剂包括含N稠环化合物。本专利技术人经大量研究发现具有有效的HIV整合酶抑制活性的新的多环氨基甲酰基吡啶酮衍生物。此外，本专利技术人发现本专利技术的化合物和含有本专利技术化合物的药用组合物用作抗病毒药、抗逆转录病毒药、抗-HIV药物、抗HTLV-1（人T细胞白血病病毒l型）药、抗FIV（猫免疫缺陷病毒）药或抗SIV（猴免疫缺陷病毒）药，特别是实现本专利技术的下示抗HIV药或抗AIDS药。本专利技术通过设计具有通式（Ⅰ）所示结构的化合物，并发现具有此类结构的化合物表现出优异的效果。
技术实现思路
本专利技术提供了如下通式I所示的抗HIV药物，同时还提供了一系列通式I的化合物在药学上可接受的盐、水合物、溶剂化合物、共晶体。（Ⅰ）其中:n为0至10的整数；R1选自H、烷氧基、烷基、三氟乙氧基、甲氧基丙氧基、卤素、三氟甲氧基、二氟甲氧基、氟甲氧基、三氟甲基、二氟甲基、氟甲基、羟基；R2选自H、烷氧基、烷基、三氟乙氧基、甲氧基丙氧基、卤素、三氟甲氧基、二氟甲氧基、氟甲氧基、三氟甲基、二氟甲基、氟甲基、羟基；R3选自H、甲氧基、甲基、三氟乙氧基、甲氧基丙氧基、卤素、三氟甲氧基、二氟甲氧基、氟甲氧基、三氟甲基、二氟甲基、氟甲基、苯基、吗啉基、吡咯基、羟基；R4选自氢基、烷基、、、碱金属（结构式中的波浪线表示连接位置）；R5选自甲基、甲氧基、羟基、卤素、三氟甲氧基、二氟甲氧基、氟甲氧基、三氟甲基、二氟甲基、氟甲基；Y为盐酸盐，氢溴酸盐，硫酸盐，硫酸氢盐、磷酸盐，硝酸盐，以及醋酸盐，草酸盐，酒石酸盐，琥珀酸盐，苹果酸盐，苯甲酸盐，双羟萘酸盐，海藻酸盐，枸橼酸盐，丁二酸盐，富马酸盐，甲磺酸盐，萘磺酸盐；所述R4基团的X可以为钠盐、钾盐、镁盐、钙盐。上述通式I的化合物包括消旋体、S构型、R构型。本专利技术提供通式I的化合物、其立体异构体或药学上可以接受的盐，其中，所述通式I的化合物括下列化合物：本专利技术第二方面提供制备抗HIV药物、其立体异构体或药学上可接受的盐的方法。步骤如下：上述化合物包括消旋体、S构型、R构型。本专利技术还提供抗HIV药物或其药用盐在治疗获得性免疫缺陷综合症中的用途。本专利技术还提供含有本专利技术抗HIV药物和立体异构体或药用盐的药物组合物，其包括临床有效剂量的本专利技术抗HIV药物、其立体异构体或药用盐以及任选的药学可接受的载体。本专利技术所获得的抗HIV药物、其立体异构体或药用盐可以单独或以药物组合的形式给药。本专利技术药物组合可根据给药途径配成各种适宜的剂型。使用一种或多种生理上可接受的载体，包含赋形剂和助剂，它们有利于将活性化合物加工成可以在药学上使用的制剂。适当的制剂形式取决于所选择的给药途径，可以按照本领域熟知的常识进行制造。给药途径可以是口服、非肠道或局部给药，优选口服和注射形式给药。可以口服的给药制剂包括胶囊剂、颗粒剂和片剂等。患者吞咽有困难时，也可以采用舌下片或者其它非吞咽的方式给药。本专利技术化合物也可以用于配制用于胃肠外给药或者透皮给药或者经黏膜给药。或者采用栓剂或者埋植剂的方式给药。本领域技术人员可以理解，本专利技术化合物可以采用合适的药物释放系统以得到更有利的效果。另外需要指出，本专利技术化合物使用剂量和使用方法取决于诸多因素，包括患者的年龄、体重、性别、健康状况、营养状况、化合物的活性强度、使用时间、代谢速率、病症的严重程度以及诊治医生的主观判断。优选的使用剂量介于2～1200mg/kg；最好24小时的给药量为每公斤1～100mg，也可采用多次给药方式。下面结合实施例对本专利技术作进一步详细说明，但应理解本专利技术的范围非仅限于这些实施例的范围。实施例1：化合物1的制备反应方程式如下：在一氧化碳气氛下，将33.5g化合物1-1，34.8ml的二异丙基乙胺，14.3mL的化合物2-1和4.62g的四(三苯基膦)钯的二甲基亚砜的混合物在90℃下搅拌5.5小时。冷却后，过滤沉淀，用50ml水洗涤。再用500ml异丙醇洗涤，固体用乙酸乙酯溶解，有机层用335ml水洗涤。分出水层，水层加入0.5N盐酸300ml。再用乙酸乙酯300ml萃取水层。合并有机层并浓缩。向残余物中加入150ml的异丙醇，冷却至20℃并过滤，所得固体溶于乙醇(100mL)并用1N氢氧化钠(aq)处理。生成的悬浮液于室温下搅拌30分钟。过滤，得化合物135g，收率74.2%。实施例2：化合物2的制备反应方程式如下：制备方法同实施例1。实施例3：化合物3的制备反应方程式如下：制备方法同实施例1。实施例4：化合物4的制备反应方程式如下：在一氧化碳气氛下，将50g化合物1-4，45ml的二异丙基乙胺，25mL的化合物2-2和5.8g的四(三苯基膦)钯的二甲基亚砜的混合物在90℃下搅拌10小时。冷却后，过滤沉淀，用78ml水洗涤。再用670ml异丙醇洗涤，固体用乙酸乙酯溶解，有机层用450ml水洗涤。分出水层，水层加入0.5N盐酸450ml。再用乙酸乙酯500ml萃取水层。合并有机层并浓缩。向残余物中加入250ml的异丙醇，冷却至20℃并过滤，得化合物453g，收率77.2%。实施例5：化合物5的制备反应方程式如下：在一氧化碳气氛下，将50g化合物1-5，45ml的二异丙基乙胺，25mL的化合物2-3和5.8g的四(三苯基膦)钯的二甲基亚砜的混合物在90℃下搅拌10小时。冷却后，过滤沉淀，用78ml水洗涤。再用670ml异丙醇洗涤，固体用乙酸乙酯溶解，有机层用450ml水洗涤。分出水层，水层加入0.5N盐酸450ml。再用乙酸乙酯500ml萃取水层。合并有机层并浓缩。向残余物中加入250ml的异丙醇，冷却至20℃并过滤，得固体溶于乙醇(100mL)并用盐酸调节pH至1，生成的悬浮液于室温下搅拌30分钟。过滤，得化合物559g，收率81.2%。实施例6：化合物6的制备反应方程式如下：制备方法同实施例1。实施例7：化合物7的制备反应方程式如下：制备方法同实施例4。实施例8：化合物8的制备反应方程式如下：制本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.抗HIV药物结构为I所示，所示化合物包括其水合物、溶剂化物、共晶体、药学上可接受的盐；

【技术特征摘要】
1.抗HIV药物结构为I所示，所示化合物包括其水合物、溶剂化物、共晶体、药学上可接受的盐；Ⅰ其中:n为0至10的整数；R1选自H、烷氧基、烷基、三氟乙氧基、甲氧基丙氧基、卤素、三氟甲氧基、二氟甲氧基、氟甲氧基、三氟甲基、二氟甲基、氟甲基、羟基；R2选自H、烷氧基、烷基、三氟乙氧基、甲氧基丙氧基、卤素、三氟甲氧基、二氟甲氧基、氟甲氧基、三氟甲基、二氟甲基、氟甲基、羟基；R3选自H、甲氧基、甲基、三氟乙氧基、甲氧基丙氧基、卤素、三氟甲氧基、二氟甲氧基、氟甲氧基、三氟甲基、二氟甲基、氟甲基、苯基、吗啉基、吡咯基、羟基；R4选自氢基、烷基、、、碱金属（结构式中的波浪线表示连接位置）；R5选自甲基、甲氧基、羟基、卤素、三氟甲氧基、二氟甲氧基、氟甲氧基、三氟甲基、二氟甲基、氟甲基；Y为盐酸盐，氢溴酸盐，硫酸盐，硫酸氢盐、磷酸盐，硝酸盐，以及醋酸盐，草酸盐，酒石酸盐，琥珀酸盐，苹果酸...

【专利技术属性】
技术研发人员：张起愿，刘晓鹏，戚苏民，
申请(专利权)人：天地人和生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏,32