本发明专利技术涉及一种新型可逆性质子泵抑制剂及其在临床上的用途，本发明专利技术所述新型可逆性质子泵抑制剂具有下式(I)所示的结构。本发明专利技术还包括式(I)所示的化合物或水合物、溶剂化物、共晶体、药学上可接受的盐、其制备方法。该类化合物的药物组合物在医药上的用途，特别是用于糜烂性食管炎、胃溃疡、十二指肠溃疡的治疗。
A new reversible proton pump inhibitor and its preparation and Application
The present invention relates to a novel reversible proton pump inhibitor and its clinical use. The novel reversible proton pump inhibitor has a structure shown in the lower (I). The invention also includes compounds or hydrates, solvates, eutectics, pharmaceutically acceptable salts, and preparation methods shown in the formula (I). The pharmaceutical compositions of the compounds are used in medicine, especially for the treatment of erosive esophagitis, gastric ulcer and duodenal ulcer.
【技术实现步骤摘要】
一种新型可逆性质子泵抑制剂及其制备方法和用途
本专利技术涉及一种新型可逆性质子泵抑制剂及其非毒性药学可接受的盐、制备方法、含它们的药物组合物和临床上用途，特别是用于糜烂性食管炎、胃溃疡、十二指肠溃疡的治疗。
技术介绍
胃酸分泌过多可引起消化性溃疡、反流性食管炎及其他胃酸分泌相关疾病。抑制胃酸分泌是该类疾病的主要治疗方法。临床上常用的抑酸药物有组胺H2受体拮抗剂(H2-Ras)和质子泵抑制剂(protonpumpinhibitors，PPIs)。H2-Ras治疗反流性食管炎和胃肠出血的疗效不如治疗消化性溃疡的疗效好，且机体会对其快速产生耐受，这一点也限制此类药物在长期治疗及大量静脉注射中的应用。在临床上，质子泵抑制剂(PPIs)已被广泛应用于ARDs的治疗，是此类疾病的主要治疗药物。但是PPIs仍有一些局限性需要进一步改进：①所有的PPIs都是酸不稳定性的，因此需要做成酸保护的剂型，如肠衣片等，它们的起效速度和药效受到胃排空的较大影响；②PPIs需要H+激活转化,起效较慢，通常需要3～5天时间且多次给药，才能达到稳定的最大疗效；③由于人群中肝脏CYP2C19代谢系统的基因多样性，PPIs在不同病人中疗效差异较大，而且有可能与其他药物存在药物代谢上的相互作用；④药效与给药剂量成线性关系，血浆中代谢较快，即使一天两次给药，PPIs也很难持续24小时控制胃酸分泌。因此，PPIs对于某些病人的夜间胃酸分泌的抑制作用是不足的，夜间酸突破现象普遍存在。钾竞争性酸阻滞剂（potassium-competitiveacidblockers，P-CABs）为一类新型抑酸剂，P-CABs能够以钾离子竞争性的方式可逆性的抑制胃壁细胞上的H+，K+-ATP酶，是一种可逆性K+拮抗剂，该类药物具有更高的pKa，在强酸性环境中较为稳定，可以高度富集在泌酸小管壁细胞H+，K+-ATP酶的管腔侧表面，迅速质子化，以离子的形式非共价结合并抑制H+，K+-ATP酶，由于不需要类似PPIs的强酸依赖性激活转化，因此P-CABs在应用中具有更快的起效速度。P-CABs可以特异性的结合到H+，K+-ATP酶的E2P构型上，这种机理导致对质子泵迅速的抑制，因为抑制作用在酶催化循环的中问即可发生。由于此类药物的抑酸作用与H+，K+-ATP酶的活化状态无关，临床应用中可以显著降低夜间酸突破的发生。在动物和人体试验中也表明，P-CABs口服后可迅速达到稳定的血药浓度，因此此类药物的抑酸作用起效更快，且作用持续时间与血浆中药物的半衰期有关，首次口服后即可达到最大的抑酸效果。目前部分新型钾离子竞争性阻滞剂（P-CABs）的制剂已进入临床研究或已上市。目前公开了一系列的钾竞争性阻滞剂（P-CABs）的专利申请，主要有WO2005041961、WO2006134460、WO2009041447、WO2010021149和WO2014075575等。尽管目前已公开了一系列的吡咯类衍生物，但是仍需开发新的具有更好药效和更少不良反应的钾竞争性酸阻滞剂(P-CABs)。本专利技术通过设计具有通式（Ⅰ）所示结构的化合物，并发现具有此类结构的化合物表现出优异的效果。
技术实现思路
本专利技术提供了如下通式I所示的可逆性质子泵抑制剂，同时还提供了一系列通式I的化合物在药学上可接受的盐、水合物、溶剂化合物、共晶体。（Ⅰ）其中:n为0至10的整数；R1选自H、甲氧基、甲基、三氟乙氧基、甲氧基丙氧基、卤素、三氟甲氧基、二氟甲氧基、氟甲氧基、三氟甲基、二氟甲基、氟甲基；R2选自H、甲氧基、甲基、三氟乙氧基、甲氧基丙氧基、卤素、三氟甲氧基、二氟甲氧基、氟甲氧基、三氟甲基、二氟甲基、氟甲基；R3选自H、甲氧基、甲基、三氟乙氧基、甲氧基丙氧基、卤素、三氟甲氧基、二氟甲氧基、氟甲氧基、三氟甲基、二氟甲基、氟甲基；R4选自氢基、甲基、、（结构式中的波浪线表示连接位置）；R5选自甲基、羟基、（结构式中的波浪线表示连接位置）；R6选自甲基、甲氧基、羟基、卤素、三氟甲氧基、二氟甲氧基、氟甲氧基、三氟甲基、二氟甲基、氟甲基；Y为盐酸盐，氢溴酸盐，硫酸盐，硫酸氢盐、磷酸盐，硝酸盐，以及醋酸盐，草酸盐，酒石酸盐，琥珀酸盐，苹果酸盐，苯甲酸盐，双羟萘酸盐，海藻酸盐，枸橼酸盐，丁二酸盐，富马酸盐，甲磺酸盐，萘磺酸盐。所述R4基团的X可以为钠盐、钾盐、镁盐、钙盐；上述通式I的化合物包括消旋体、S构型、R构型。本专利技术提供通式I的化合物、其立体异构体或药学上可以接受的盐，其中，所述通式I的化合物括下列化合物：本专利技术第二方面提供制备可逆性质子泵抑制剂、其立体异构体或药学上可接受的盐的方法。步骤如下：上述化合物包括消旋体、S构型、R构型。本专利技术还提供可逆性质子泵抑制剂或其药用盐在糜烂性食管炎、胃溃疡、十二指肠溃疡中的用途。本专利技术还提供含有本专利技术可逆性质子泵抑制剂和立体异构体或药用盐的药物组合物，其包括临床有效剂量的本专利技术可逆性质子泵抑制剂、其立体异构体或药用盐以及任选的药学可接受的载体。本专利技术所获得的可逆性质子泵抑制剂、其立体异构体或药用盐可以单独或以药物组合的形式给药。本专利技术药物组合可根据给药途径配成各种适宜的剂型。使用一种或多种生理上可接受的载体，包含赋形剂和助剂，它们有利于将活性化合物加工成可以在药学上使用的制剂。适当的制剂形式取决于所选择的给药途径，可以按照本领域熟知的常识进行制造。给药途径可以是口服、非肠道或局部给药，优选口服和注射形式给药。可以口服的给药制剂包括胶囊剂、颗粒剂和片剂等。患者吞咽有困难时，也可以采用舌下片或者其它非吞咽的方式给药。本专利技术化合物也可以用于配制用于胃肠外给药或者透皮给药或者经黏膜给药。或者采用栓剂或者埋植剂的方式给药。本领域技术人员可以理解，本专利技术化合物可以采用合适的药物释放系统以得到更有利的效果。另外需要指出，本专利技术化合物使用剂量和使用方法取决于诸多因素，包括患者的年龄、体重、性别、健康状况、营养状况、化合物的活性强度、使用时间、代谢速率、病症的严重程度以及诊治医生的主观判断。优选的使用剂量介于2～1200mg/kg；最好24小时的给药量为每公斤1～100mg，也可采用多次给药方式。下面结合实施例对本专利技术作进一步详细说明，但应理解本专利技术的范围非仅限于这些实施例的范围。实施例1：5-（2-氟苯基）-N-甲基-1-（3-磺酰基吡啶基）-1H-吡咯-3-甲胺磷酸酯的制备取1L三口瓶，称取5-（2-氟苯基）-N-甲基-1-（3-磺酰基吡啶基）-1H-吡咯-3-甲胺100g，加入瓶中，加入乙腈100ml中，搅拌，冰水浴降温，控温0℃，加入三氯氧磷10g，搅拌30min，升温至25-35℃反应6小时，再降温至0℃，慢慢加入水20ml，加完后用氢氧化钠溶液调节pH至4.0，60℃减压蒸干，加入无水乙醇100ml，搅拌30分钟，过滤，滤液减压蒸干，得类白色固体64.6g，收率71.2%。实施例2：5-（5-甲氧基苯基）-N-甲基-1-（5-甲基-3-磺酰基吡啶基）-1H-吡咯-3-甲胺磷酸二丙酯的制备取1L三口瓶，称取5-（5-甲氧基苯基）-N-甲基-1-（5-甲基-3-磺酰基吡啶基）-1H-吡咯-3-甲胺100g，加入瓶中，加入二氯甲烷100ml中，搅拌，冰水浴降温，控温0℃，加入双丙基磷酰氯本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.可逆性质子泵抑制剂结构为I所示，所示化合物包括其水合物、溶剂化物、共晶体、药学上可接受的盐；
【技术特征摘要】
1.可逆性质子泵抑制剂结构为I所示，所示化合物包括其水合物、溶剂化物、共晶体、药学上可接受的盐；Ⅰ其中:n为0至10的整数；R1选自H、甲氧基、甲基、三氟乙氧基、甲氧基丙氧基、卤素、三氟甲氧基、二氟甲氧基、氟甲氧基、三氟甲基、二氟甲基、氟甲基；R2选自H、甲氧基、甲基、三氟乙氧基、甲氧基丙氧基、卤素、三氟甲氧基、二氟甲氧基、氟甲氧基、三氟甲基、二氟甲基、氟甲基；R3选自H、甲氧基、甲基、三氟乙氧基、甲氧基丙氧基、卤素、三氟甲氧基、二氟甲氧基、氟甲氧基、三氟甲基、二氟甲基、氟甲基；R4选自氢基、甲基、、（结构式中的波浪线表示连接位置）；R5选自甲基、羟基、（结构式中的波浪线表示连接位置）n为1-4；R6选自甲基、甲氧基、羟基、卤素、三氟甲氧基、二氟甲氧基、氟甲氧基、三氟甲基、二氟甲基、氟甲基；Y为盐酸盐，氢溴酸盐，硫酸盐，硫酸氢盐、磷酸盐，硝酸盐，以及醋酸盐，草酸盐，酒石酸盐，琥珀酸盐，苹果酸盐...
【专利技术属性】
技术研发人员：张起愿，刘晓鹏，戚苏民，
申请(专利权)人：天地人和生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏,32
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