用于偶联的亲水链接体制造技术

本专利申请提供包含亲水链接体的细胞结合分子‑药物偶联物，以及使用这些链接体和偶联物的方法。

Hydrophilic link for coupling

The patent application provides a cellular conjugated molecule, a drug conjugate containing a hydrophilic linked body, and a method of using these linked bodies and conjugates.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于偶联的亲水链接体
本专利技术涉及用于将药物，特别是细胞毒性剂或发色团分子偶联至细胞结合分子的亲水性链接体的制备。本专利技术还涉及制备细胞结合剂-药物(例如细胞毒性剂)共轭体(偶联物)的方法，其包括首先用这些亲水性连接体对药物进行修饰，然后与细胞结合剂反应；或首先用这些亲水性连接子修饰细胞结合剂，随后与药物反应。
技术介绍
靶向性的治疗多年来一直是医药研究和开发的重点，是“精准医学”的基石(巴拉克·奥巴马总统，国情咨文，2015年1月20日，www.whitehouse.gov/precisionmedicine)。其是利用人体肿瘤的特定信息来帮助诊断，有计划治疗，寻找治疗效果如何，或做出预测(FSCollins，NewEngl.J.Med。2015；372：793-795)。迄今为止，美国食药局(FDA)，欧洲药监委(EMA)和中国食药局(CFDA)批准了许多不同的靶向治疗方法用于癌症治疗。这些疗法包括激素疗法，信号转导抑制剂，基因表达调节剂，凋亡诱导剂，血管生成抑制剂，免疫疗法和毒素递送分子。激素疗法通过阻止身体产生激素或通过干扰激素的作用来起作用，其继而可以减缓或停止激素敏感性肿瘤的生长。信号转导抑制剂阻断细胞响应来自其环境的信号，特别是防止癌细胞迅速繁殖并侵入其他组织的能力。基因表达调节剂可以修饰在控制基因表达中起作用的蛋白质的功能。细胞凋亡诱导剂导致癌细胞经受控制细胞死亡的过程。血管生成抑制剂阻断新血管向肿瘤的生长(称为肿瘤血管生成的过程)。免疫疗法引发免疫系统破坏癌细胞。大部分免疫疗法是识别癌细胞表面特异性分子的单克隆抗体。毒素递送分子使用运载体/方法将毒素药物特定性地递送至癌细胞。过去三十年来广泛研究的比较凑效的方法是毒素的递送分子。有几种全身性递送化疗药物用于肿瘤的靶向治疗：热激活靶向药物递送；使用载体介导的运输系统对癌症进行组织有选择性药物递送；用于靶向递送化疗的肿瘤激活的前药疗法；药物跨血管压力诱导过滤到肿瘤；促进抗癌药物选择性渗透入肿瘤；使用双特异性抗体的两步靶向；抗体偶联物的特异性位点的递送；和大分子的光活化法。许多载体已经以不同的形式或以特殊的配方用于靶向递送抗癌药物的研究，如白蛋白基药物载体；碳水化合物增强性化疗；基于蛋白质和肽的药物载体；作为与活性药物连接的靶向载体的脂肪酸；微球载体；单克隆抗体作为载体；维生素，例如叶酸作为载体；纳米颗粒载体；脂质体载体，如聚乙二醇化脂质体(包封在聚乙二醇双层中)；聚乙二醇(PEG)载体；单链抗原结合分子载体；聚合物胶束载体；基于脂蛋白的药物载体；树状大分子；等等。理想的递送载体必须是位点特异性，无毒，生物度相容，非免疫原性的和生物体可降解的(Scott，R。等人，(2008)ExpertOpin.DrugDeli.5,459)并且避免被宿主的防御机制所识别(Saltzman，W.(2008).“Drugdeliverysystems”AccessScience.McGraw-HillCo.)。按此标准，使用单克隆抗体(mAb)作为化疗药物的输送载体则为相当成功。通过将单克隆抗体的独特靶向能力与细胞毒性药物的杀癌能力相结合，抗体-药物偶联物(ADC)可敏感地区分健康和疾病组织(ADCReview，J.Antibody-drugConjugates，-Jun1，2013)。除了2013年在美国FDA成功上市ado-trastuzumabemtansine(T-DM)和2011年通过美国FDA的Brentuximabvedotin之外，目前在美国临床试验中有超过40种不同的ADC药物(www.clinicaltrials.gov)。但是ADC的发展还存在很多挑战，比如治疗指标改进的链接体选择，链接的单抗(mAb)对目标选择，对作用机制的理解，以及对ADC偏移目标而产生的毒性的管理和理解问题。目前已知输送载体之间的连接体，尤其是抗体和细胞杀伤毒素间的连接体在靶向药物递送系统的发展中起关键作用，因为连接物的性质显着地影响偶联物的活性，选择性和药代动力学(Zhao，R.Y.等人(2011)J.Med.Chem.54,3606；Acchionea，M.等人(2012)mAbs，4,362；Doronina，S.等人，(2006)Bioconjug.Chem，17,114；Hamann，P.等人(2005)Bioconjug.Chem.16,346)。到目前为止，有四种类型的链接体通常用于制备进入临床的细胞结合分子-药物偶联物：(a)酸不稳定链接体，其利用酸性内体和溶酶体细胞内微环境；(b)可被溶酶体蛋白酶切割的链接体；(c)化学稳定的硫醚链接体，其在细胞内的抗体蛋白水解降解后释放赖氨酰加合物；和(d)在暴露于细胞内可被硫醇裂解的含二硫键的链接体(Zhao，R.Y.等人，2011J.Med.Chem.36,5404)。经由不同类型的连接体的细胞结合剂与药物的偶联物或细胞结合剂与修饰的化学化合物的偶联物已有报道(U.S.PatentNos.4,680,338,5,122,368,5,141,648,5,208,020,5,416,064；5,475,092,5,543,390,5,563,2505,585,499,5,880,270,6,214,345,6,436,931,6,372,738,6,340,701,6,989,452,7,129,261,7,375,078,7,498,302,7,507,420,7,691,962,7,910,594,7,968,586,7,989,434,7,994,135,7,999,083,8,153,768,8,236,319,WO2014080251,Zhao,R.；etal,(2011)J.Med.Chem.36,5404；Doronina,S.；etal,(2006)BioconjugChem,17,114；Hamann,P.；etal.(2005)BioconjugChem.16,346).通常，在这些偶联物中，首先用双功能试剂例如SPDP(N-琥珀酰亚胺基3-(2-吡啶基二硫基)丙酸酯)，SMPDP(N-琥珀酰亚胺基4-甲基-4-(2-吡啶基二硫基))戊酸酯)，SPDB(4-琥珀酰亚胺基4-(2-吡啶基二硫代)丁酸酯)或SMCC(琥珀酰亚胺基-4-(N-马来酰亚胺甲基)环己烷-1-羧酸酯)以引入活性二硫化物或马来酰亚胺部分。与含巯基的细胞毒性药物的反应得到细胞结合剂如单克隆抗体和药物之间通过二硫键或硫醚键连接的偶联物。然而，使用细胞结合分子-药物偶联物(例如抗体-药物偶联物(ADC))开发用于各种癌症的疗法已经受限于特定靶向剂(载体)的可用性以及当偶联物载体上的药物的含量(即，药物负载量)增加时导致蛋白质聚集体形成的偶联方法学。通常，当用疏水连接子进行偶联反应时，细胞毒性药物偶联物聚集的趋势尤其成问题。由于较高的载药量增加了偶联物的固有效力，所以希望载足药量载体能同原载体蛋白的亲和力一致。聚集的蛋白质，其可能是非特异性毒性的和免疫原性的，因此必须在治疗应用中除去，使得大规模生产偶联物过程中更加困难并且降低了产品的收率。我们曾专利技术了一系列含有次膦酸根，磺酰基和/或亚砜基团的亲水性链接体，其可以用本文档来自技高网...

【技术保护点】
式(I)的亲水性连接基团化合物：

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.式(I)的亲水性连接基团化合物：其中：Y表示能够与细胞结合剂反应的官能团，Y选自硫醇，二硫化物取代基，马来酰亚胺基，卤代乙酰基，炔基，烷氧基氨基，羧酸，羧酸卤化物，硝基苯酯，二硝基苯酯，三氟苯基酯或N-羟基琥珀酰亚胺酯；Q和T是–X1–P(＝O)(OM)-,或–X1-S(O2)-,或–X1–S(O)-；或–X1–P(＝O)(OM)-X2-,或–X1–P(＝O)[X2-R4-Z]-X3-,或–X1–P(＝O)[X2-R1-Y]-X3-,或–X1-S(O2)-X2-,或–X1–S(O)-X2-；X1,X2和X3独立地选自N(R7),O,或S；另外，当X1是N(R7)，或O或S时，则X2或X3或另一个X1同–P(＝O),-S(O),或-S(O2)连接时，X2或X3或另一个X1可以是CH2；m和n是从0到5的整数，但不能同时为0；Z代表一个功能基团，能够通过硫代，硫酯，肽，腙，醚，酯，氨基甲酸酯，碳酸酯，胺(二级，三级或四级)，亚胺，环杂烷基，杂芳族基团，烷肟或酰胺键连接一个细胞毒性药物；R1,R2,R3,R4,R5,R6,和R7是，相同或不同，是H，具有1-6个碳原子的直链烷基，具有3-6个碳原子的支链或环状烷基，直链、支链或环状链烯基或炔基，1-6个碳原子的酯、醚、酰胺,或分子式为(OCH2CH2)p,聚乙烯氧基单元，其中p是0至约1000的整数，或上述组合；M是H，或Na，或K，或N+R1R2R3或药用盐。上面已对R1,R2和R3进行了描述。2.式(II)的细胞结合分子-药物偶联化合物：其中：Cb代表细胞结合剂/分子；“Drug”是指以烷基、亚烷基、亚烯基、亚炔基、醚、聚氧化烯、酯、胺、亚胺、多胺、肼、腙、酰胺、尿素、氨基脲、卡巴肼、烷氧基胺、氨基羧酸酯、氨基酸、肽、酰氧基胺、异羟肟酸、二硫化物、硫醚、硫酯，氨基甲酸酯，碳酸酯，杂环，杂烷基，杂芳族或烷肟键或其上述组合基团通过亲水性连接体与细胞结合剂连接的药物；q是1～30；其中Q，T，m，n，R1,R2,R3,R4,R5,和R6定义与权利要求1中的定义相同。3.式(III)的化合物：其中：Q，T，Z，m，n，R1,R2,R3,R4,R5,和R6定义与权利要求1中的定义相同；Cb和q的定义与权利要求2中的相同。4.式(IV)的化合物：其中：Y，Q，T，m，n，R1,R2,R3,R4,R5,和R6定义与权利要求1中的定义相同，Drug的定义与权利要求2相同。5.权利要求1的式(I)化合物，其中Q或/和T是–X1–P(＝O)[X1-R1-Y]-X3-，因此式(I)化合物包含两个或更多个Y基团可以用于连接两个或更多个位点，或者一对细胞结合分子的位点；其中的X1,X2和X3独立地选自N(R7),O,CH2,或S；Y,R1和R7如权利要求1所定义。6.权利要求1的式(I)化合物，其中Q或/和T是–X1–P(＝O)[X2-R4-Z]-X3-，因此式(I)化合物包含两个或更多个Z基团可以用于连接两个或更多个药物；其中的X1,X2和X3独立地选自N(R7),O,CH2,或S；Z,R4和R7如权利要求1所定义。7.权利要求2的式(II)偶联化合物，其中Q或/和T是–X1–P(＝O)[X1-R1-Cb]-X3-，因此式(II)化合物包含两个或更多个Cb基团连接两个或更多个位点，或者一对细胞结合分子的位点；其中的X1,X2和X3独立地选自N(R7),O,CH2,或S；Y,R1和R7如权利要求1所定义；Cb定义如同权利要求2中定义。8.权利要求2的式(II)偶联化合物，其中Q或/和T是–X1–P(＝O)[X2-R4-Drug]-X3-,因此式(II)化合物包含两个或更多“Drug”即连接两个或更多相同或不同的药物；其中的X1,X2和X3独立地选自N(R7),O,CH2,或S；Y,R4和R7如权利要求1所定义；“Drug”定义如同权利要求2中定义。9.权利要求3的式(III)化合物，其中Q或/和T是–X1–P(＝O)[X2-R1-Cb]-X3-,因此式(III)化合物包含两个或更多个Cb基团即连接两个或更多个位点，或者一对细胞结合分子的位点；其中的X1,X2和X3独立地选自N(R7),O,CH2,或S；R1和R7如权利要求1所定义；Cb定义如同权利要求2中定义。10.权利要求3的式(III)化合物，其中Q或/和T是Tis–X1–P(＝O)[X2-R4-Z]-X3-,因此式(III)化合物包含两个或更多个Z基团可以用于连接两个或更多相同或不同的药物；其中的X1,X2和X3独立地选自N(R7),O,CH2,或S；R4和R7如权利要求1所定义。11.权利要求4的式(IV)化合物，其中Q或/和T是–X1–P(＝O)[X2-R1-Y]-X3-,因此式(IV)化合物包含两个或更多个Y基团可以用于连接两个或更多个位点，或者一对细胞结合分子的位点；其中的X1,X2和X3独立地选自N(R7),O,CH2,或S；R1和R7如权利要求1所定义。12.权利要求4的式(IV)化合物，其中Q或/和T是–X1–P(＝O)[X2-R4-Drug]-X3-,因此式(IV)化合物包含两个或更多“Drug”即连接两个或更多相同或不同的药物；其中的X1,X2和X3独立地选自N(R7),O,CH2,或S；Y,R4和R7如权利要求1所定义；“Drug”定义如同权利要求2中定义。13.根据权利要求2,4,8或12的化合物，其中“Drug”选自于：1).化疗药物：a).烷基化试剂：苯丁酸氮芥，氯萘甲唑啉，环磷酰胺，达卡巴嗪，雌莫司汀，异环磷酰胺，氮芥，盐酸甲氧氮芥，甘露醇氮芥，二溴甘露醇，美法仑，二溴卫矛醇，哌血生，新恩比兴，苯芥胆甾醇，泼尼氮芥，噻替派，曲洛磷胺，尿嘧啶氮芥；CC-1065及其阿多来星、卡折来星、比折来星合成类似物；倍癌霉素及其合成类似物KW-2189和CBI-TMI；吡咯并苯二氮卓，托马霉素，吲哚啉并苯二氮卓、咪唑并苯二氮卓或恶唑烷并苯二氮卓的二聚体；卡莫司汀，洛莫司汀，氯脲霉素，福莫司汀，尼莫司汀，雷莫司汀；白消安，苏消安，英丙舒凡和嗪消安；达卡巴嗪；卡铂，顺铂，奥沙利铂；苯佐替派，卡波醌，美妥替哌和乌瑞替派；六甲蜜胺，三乙撑蜜胺，三甘醇磷酰胺，三乙基硫代磷酰胺和三羟甲基三聚氰胺；b).植物生物碱：长春新碱，长春碱，长春地辛，长春瑞滨，异长春花碱；紫杉醇，多西紫杉醇及其类似物，美登木素生物碱及其类似物，隐藻素1和隐藻素8；埃博霉素，艾榴塞洛素，圆皮海绵内酯，草苔虫素，多罗斯他丁，阿里他汀，tubulysins，Cephalostatins；水鬼蕉碱；珊瑚素A；spongistatin；c).DNA拓扑异构酶抑制剂：9-氨基喜树碱，喜树碱，克立那托，柔红霉素，依托泊苷，磷酸依托泊苷，伊立替康，米托蒽醌，盐酸米托蒽醌，视黄酸，视黄醇，替尼泊苷，拓扑替康，9-硝基喜树碱；丝裂霉素C；d).抗代谢药物：氨甲喋呤，三甲曲沙，二甲叶酸，蝶罗呤，氨基蝶呤或其他叶酸类似物；霉酚酸，甲酰胺基噻唑，利巴韦林，EICAR；羟基脲，去铁胺；环胞苷，阿扎胞苷，6—氮杂尿苷，卡培他滨，卡莫氟，阿糖胞苷，二脱氧尿苷，去氧氟尿苷，散瘤星，5-氟尿嘧啶，氟尿苷，拉泰曲克；阿糖胞苷，胞嘧啶阿拉伯糖苷，氟达拉滨；硫唑嘌呤，氟达拉滨，巯基嘌呤，硫唑嘌呤胺，硫鸟嘌呤；亚叶酸；e).激素疗法：甲地孕酮，雷洛昔芬，他莫昔芬；戈舍瑞林，醋酸亮丙瑞林；比卡鲁胺，氟他胺，二甲睾酮，丙酸甲雄烷酮，环硫，戈舍瑞林，醋酸亮丙瑞林，美雄烷，尼鲁米特和曲洛司坦；CB1093，EB1089KH1060，胆钙化醇，维生素D2；维替泊芬，酞菁，光敏剂PC4，去甲氧基竹红菌甲素；α-干扰素，慢性支气管炎肿瘤坏死因子，人类的蛋白质含TNF域；f).激酶抑制剂:bibw2992，伊马替尼，吉非替尼，哌加他尼，索拉非尼，达沙替尼，舒尼替尼，厄洛替尼，尼罗替尼，拉帕替尼，阿西替尼，帕唑帕尼，凡德他尼，e7080，莫立替尼，普纳替尼，巴非替尼，波舒替尼，卡博替尼，维莫德吉，Iniparib，星熠艾克，CYT387，阿西替尼，替伏扎尼，贝伐单抗，索拉非尼，曲妥珠单抗，西妥昔单抗，兰尼单抗，帕尼单抗，伊匹尼塞；g).抗生素:刺孢霉素，卡奇霉素γ1、δ1、α1和β1，dynemicinA和deoxydynemicin，esperamicin，卡达西叮，C-1027，maduropeptin，以及新抑癌蛋白发色团和其相应的色蛋白烯二炔类抗生素chromomophores，aclacinomysins，放线菌素，authramycin，重氮丝氨酸，平阳霉素，放线菌素C，carabicin，洋红霉素，嗜癌素；色霉素，更生霉素，柔毛霉素，地托比星，6-重氮-5-氧代-L-正亮氨酸，阿霉素，吗啉阿霉素，氰基吗啉阿霉素，2-吡咯啉阿霉素和去氧阿霉素，表柔比星，依索比星，伊达比星，麻西罗霉素，丝裂霉素，霉酚酸，诺加霉素，橄榄霉素，培洛霉素，potfiromycin，嘌呤霉素，三铁阿霉素，罗多比星，链黑菌素，链脲菌素，杀结核菌素，乌苯美司，净司他丁，佐柔比星；h).其他：布拉它辛和布拉它辛酮；吉西他滨，卡菲佐米，硼替佐米，沙利度胺，lenalidomide，pomalidomide，tosedostat，zybrestat，PLX4032，STA-9090，Stimuvax，allovectin-7，Xegeva，Provenge，Yervoy，洛伐他汀，1-甲基-4-苯基吡啶离子，星形孢菌素，放线菌素D，放线菌素，博莱霉素博莱霉素A2，B2，培洛霉素，柔红霉素，阿霉素，伊达比星，表阿霉素，吡柔比星，柔红霉素苯腙，mtoxantrone，维拉帕米，毒胡萝卜素，vorinostat，罗米地辛，帕比司他，丙戊酸，mocetinostat，belinostat，PCI-24781，entinostat，SB939，resminostat，givinostat，AR-42，CUDC-10，萝卜硫素，曲古抑菌素A；塞来昔布，格列酮类，表没食子儿茶素没食子酸酯，双硫仑，salinosporamideA.；氨鲁米特，米托坦，曲洛司坦；酰葡醛内酯；醛磷酰胺糖苷；氨基酮戊酸；安吖啶；阿糖胞苷bestrabucil；比生群edatraxate；defofamine；秋水仙碱；二氮化合物；依氟鸟氨酸，elfomithine；依利醋铵，乙环氧啶；硝酸镓；gacytosine，羟基脲；伊班膦酸钠，香菇多糖；氯尼达明；丙脒腙；米托蒽醌；单哌潘生丁；nitracrine；喷司他丁；蛋氨氮芥；吡柔比星；鬼臼酸；乙肼；甲基苄肼；丙亚胺；根瘤菌素；西佐喃；螺旋锗；细格孢氮杂酸；三乙撑亚胺苯醌；2,2’2”-三氯三乙胺；T-2毒素，单端孢菌,疣孢菌素A，杆孢菌素A和anguidine；尿烷，干扰性小核糖核酸(siRNA)，反义药物；2).抗自身免疫性疾病药物：环孢素，环孢素A，氨基己酸，硫唑嘌呤，溴隐亭，苯丁酸氮芥，氯喹，环磷酰胺，安西奈德，倍他米松，布地奈德，氢化可的松，氟尼缩松，丙酸氟替卡松，氟考龙，达那唑，地塞米松，曲安奈德，丙酸倍氯米松，脱氢表雄酮，依那西普，羟氯喹，英夫利昔单抗，美洛昔康，甲氨蝶呤，骁悉，麦考酚酯，泼尼松，西罗莫司，他克莫司；3).抗感染性疾病药物:a).氨基糖苷类：阿米卡星，阿奇霉素，奈替米星，西索米星，异帕米星，潮霉素B，丁胺卡那霉素，阿贝卡星，卡那霉素B，地贝卡星，妥布霉素，新霉素B，巴龙霉素，核糖霉素，奈替米星，大观霉素，链霉素，妥布霉素，威达米星；b).氯霉素类抗生素类：叠氮氯霉素，氯霉素，氟苯尼考，甲砜霉素；c).安莎类抗生素类：格尔德霉素，除莠霉素；d).碳青霉烯类抗生素类：比阿培南，多尼培南，厄他培南，亚胺培南，西司他丁，美罗培南，帕尼培南；e).头孢类：碳头孢烯，头孢乙腈，头孢克罗，头孢拉定，头孢羟氨，头孢洛宁，头孢噻啶，先锋霉素Ⅰ或头孢噻吩，头孢氨苄，头孢来星，头孢羟唑，头孢匹林，头孢曲嗪，头孢氮氟，头孢西酮，头孢唑啉，头孢拉宗，头孢卡品，头孢达肟，头孢吡肟，头孢米诺，头孢西丁，头孢丙烯，头孢沙定，头孢替唑，头孢呋辛，头孢克肟头孢地尼，头孢妥仑，头孢他美，头孢甲肟，头孢地嗪，头孢尼西，头孢哌酮，头孢雷特，头孢噻肟，头孢替安，头孢唑兰，头孢咪唑，头孢匹胺，头孢匹罗头孢泊肟，头孢喹肟，头孢磺啶，头孢他啶，头孢特仑，头孢布烯，头孢噻林，头孢唑肟，头孢吡普，头孢曲松，头孢唑喃，头孢西丁，头孢替坦，头孢美唑，氟氧头孢，拉氧头孢；f).糖肽类：博莱霉素，奥利万星，特拉万星，替考拉宁，雷莫拉宁；g).甘氨酰环类：替加环素；h).β-内酰胺酶抑制剂类：青霉烷，舒巴坦，他唑巴坦，克拉维酸；i).林可酰胺类：克林霉素，林可霉素；j).脂肽：达托霉素，A54145，钙依赖性抗生素；k).大环内酯类抗生素：红霉素，阿奇霉素，克拉霉素，地红霉素，红霉素，罗红霉素，交沙霉素，泰利霉素，喹红霉素，麦迪霉素，美地霉素，竹桃霉素，利福平，利福布丁，利福喷丁，罗他霉素，罗红霉素，大观霉素，螺旋霉素，他克莫司，醋竹桃霉素，泰利霉素；l).单环β-内酰胺类：氨曲南，替吉莫南；m).恶唑烷酮类：利奈唑胺；n).青霉素类抗生素：阿莫西林，匹氨西林，海他西林，巴氨西林，美坦西林，酞氨西林，叠氮西林，阿洛西林，青霉素G，苄星青霉素，苄星青霉素，苄星苯氧甲基青霉素，氯甲西林，普鲁卡因苄青霉素，羧苄青霉素，氯唑西林，双氯西林，依匹西林，氟氯西林，美西林，美洛西林，甲氧西林，萘夫西林，苯唑西林，培那西林，盘尼西林，非奈西林，青霉素V，哌拉西林，丙匹西林，磺苄西林，替莫西林，替卡西林；o).多肽类：杆菌肽，粘杆菌素，多粘菌素B；p).喹诺酮类：阿拉沙星，巴洛沙星，环丙沙星，克林沙星，依诺沙星，恩诺沙星，达氟沙星，二氟沙星，氧氟沙星，加雷沙星，加替沙星，吉米沙星，格帕沙星，卡诺曲伐沙星，左氧氟沙星，洛美沙星，麻保沙星，那氟沙星，莫西沙星，奥比沙星，诺氟沙星，氧氟沙星，培氟沙星，曲伐沙星，西他沙星，司帕沙星，格帕沙星，替马沙星，托氟沙星，曲伐沙星；q).阳菌素类：普那霉素，奎奴普丁，达福普汀r).磺胺类：磺胺米隆，偶氮磺胺，磺胺醋酰，磺胺甲二唑，柳氮磺胺吡啶，磺胺异恶唑，甲氧苄啶，磺胺甲恶唑；s).甾体类抗菌药：夫西地酸；t).四环素类抗生素：多西环素，氯羟四环素，氯四环素，赖甲环素，去甲金霉素，土霉素，米诺环素，氯甲烯土霉素，氧四环素，青哌环素，吡甲四环素，四环素，替加环素；u).其他的类型的抗生素：番荔枝素，砷凡纳明，杆菌肽，环丝氨酸，圆皮海绵内酯，艾榴塞洛素，埃博霉素，乙胺丁醇，依托泊苷，法罗培南，夫西地酸，呋喃唑酮，异烟肼，laulimalide，甲硝唑，莫匹罗星，细菌内酯，磷霉素，硝基呋喃妥因，紫杉醇，平板霉素，吡嗪酰胺，奎奴普丁/达福普汀，利福平，他唑巴坦磺甲硝咪唑，番荔枝内酯；4).抗病毒药物：a).输入/融合抑制剂：阿普拉韦罗，马拉韦罗，vicriviroc，恩夫韦肽，PRO140，依巴里足单抗ibalizumab；b).整合酶抑制剂：雷特格韦，埃替拉韦，globoidnanA；c).成熟抑制剂：bevirimat，vivecon；d).神经氨酸酶抑制剂：奥司他韦，扎那米韦，帕拉米韦；e).核苷及核苷酸：阿巴卡韦，阿昔洛韦，阿德福韦酯，氨多索韦，阿普瑞西他滨，溴夫定，西多福韦，右艾夫他滨，克拉夫定，地达诺新，艾夫他滨，恩曲他滨，恩替卡韦，泛昔洛韦，氟二氧嘧啶，3’-氟-2’，3’-二脱氧胸苷，3’-氟-2’，3’-双脱氧鸟苷，福米韦生，更昔洛韦，疱疹净，拉米夫定，β-1-胸苷和β-1-2’-脱氧胞苷，喷昔洛韦，racivir，利巴韦林，stampidine，司他夫定，taribavirin，替比夫定，替诺福韦，三伐昔洛韦，缬更昔洛韦，扎西他滨，齐多夫定；f).非核苷类药物：金刚烷胺，ateviridine，卡普韦林，依曲韦林，利匹韦林，地拉韦啶，廿二醇，乙米韦林，依法韦仑，膦甲酸，咪喹莫特，·-干扰素，洛韦胺，洛德腺苷，甲吲噻腙，奈韦拉平，NOV-205，聚乙二醇干扰素·，足叶草毒素，利福平，金刚烷乙胺，瑞喹莫德；g).蛋白酶抑制剂：安普那韦，阿扎那韦，博赛泼维，地瑞纳韦，福沙那韦，茚地那韦，洛匹那韦，奈非那韦，利托那韦，普拉康纳利，沙奎那韦，特拉匹韦，替拉那韦；h).其他类型抗病毒药物：抗体酶，阿比朵尔，胡桐内酯A，ceragenin，蓝藻抗病毒蛋白N，二芳基嘧啶类化合物，表没食子儿茶素没食子酸酯，膦甲酸，griffithsin，塔利韦林，羟基脲，KP-1461，米替福新，普拉康纳利，利巴韦林，Seliciclib。5).放射性同位素可以选自(放射性核素)3H,11C,14C,18F,32P,35S,64Cu,68Ga,86Y,99Tc,111In,123I,124I,125I,131I,133Xe,177Lu,211At,或213Bi.6).发色团分子:选自紫外光、荧光灯、红外光、近红外光、可见光、一种或多种黄色素、红细胞、虹彩色、隐色、黑色素、氰基、荧光化合物，光再发光、视觉光转导分子、发光分子、荧光素化合物；非蛋白质有机荧光团选自：黄种人，红细胞体，红细胞色素，白细胞，mel-anophores，氰基团，荧光化合物荧光化合物，光再发光，视觉光转导分子，发光团分子，发光分子，荧光素化合物；氧杂蒽衍生物(荧光素，罗丹明，俄勒冈绿，曙红和德克萨斯红)；花菁衍生物(花菁，吲哚羰花青，氧杂花青，硫代花青和部花菁)；方酸菁衍生物和环取代的方酸菁(包括Seta，SeTau和Square染料)；萘衍生物(丹酰和prodan衍生物)；香豆素衍生物；恶二唑衍生物(吡啶并恶唑，硝基苯并恶二唑和苯并恶二唑)；蒽衍生物(蒽醌类，包括DRAQ5，DRAQ7和CyTRAK橙)；芘衍生物(级联蓝色)；恶嗪衍生物(尼罗红，尼罗蓝，甲酚紫，恶嗪170)；吖啶衍生物(二氨基吖啶黄素，吖啶橙，吖啶黄)；芳基甲胺衍生物(金胺，结晶紫，孔雀石绿)；四吡咯衍生物(卟吩，酞菁，胆红素)；以下荧光团化合物的任何类似物和衍生物：CF染料(Biotium)，DRAQ和CyTRAK探针，BODIPY，AlexaFluor，DyLightFluor，Atto和TracyAb)，DY和MegaStokesDyes，SulfoCy染料(Cyandye)，HiLyteFluor，Se-ta，SeTau和SquareDyes(SETABioMedicals)，Quasar(APC)，APC，APCXL，RPE，BPE(藻类生物技术)，别藻蓝蛋白(APC)，氨基香豆素，APC-Cy7偶联物，BODIPY-FL，CascadeBlue，Cy2，Cy3，Cy3.5，Cy3B，Cy5，Cy5.5，Cy7，Fluoresce-in，FluorX，羟基香豆素，丽丝胺罗丹明B，萤光黄，Methoxycoumarin，NBD，太平洋蓝，太平洋橙，PE-Cy5偶联物，PE-Cy7偶联物，PerCP，R-藻红蛋白(PE)，Red613，Seta-555-叠氮，Seta-555-DBCO，Seta-555-N-羟基琥珀酰亚胺，Seta-580-N-羟基琥珀酰亚胺，Seta-680-N-羟基琥珀酰亚胺，Seta-780-N-羟基琥珀酰亚胺，Seta--APC-780,Seta-PerCP-680,Seta-R-PE-670,SeTau-380-N-羟基琥珀酰亚胺,SeTau-405-马来酰亚胺,SeTau-405-N-羟基琥珀酰亚胺，SeTau-425-N-羟基琥珀酰亚胺，SeTau-647-N-羟基琥珀酰亚胺，TexasRed，TRITC，TruRed，X-若丹明，7-AAD(7-氨基放线菌素D，CG-选择性)，吖啶橙，ChromomycinA3，CyTRAK橙(Biostatus，红色激发黑)，DAPI，DRAQ5，DRAQ7，溴化乙锭，Hoechst33258，Hoechst33342，LDS751，Mith-雷霉素，碘化丙啶(PI)，SYTOX蓝，SYTOXGreen，SYTOX橙，噻唑Or-ange，TO-PRO：花青单体，TOTO-1，TO-PRO-1，TOTO-3，TO-PRO-3，YOSeta-1，YOYO-1。可以与本发明的用于研究细胞的连接子连接的荧光团化合物选自下列化合物或其衍生物：DCFH(2'7'Dichorodihydro-fluorescein，氧化形式)，DHR(二氢罗丹明123，氧化形式，轻质催化剂氧化)，Fluo-3(AM酯，pH&g...

【专利技术属性】
技术研发人员：赵珞博永新，
申请(专利权)人：杭州多禧生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：浙江,33