作为质子泵抑制剂的氨基-卤素-咪唑并吡啶制造技术

本发明专利技术涉及一种式（Ⅰ）的化合物和包含这些化合物的药物。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】专利技术主题本专利技术涉及新颖的氨基-卤素-咪唑并吡啶。该新化合物可以应用于制备药物的医药工业中。
技术介绍
吡啶-2-基甲基亚磺酰基-1H-苯并咪唑类，例如从EP-A-0005129、EP-A-0166287、EP-A-0174726、EP-A-0254588和EP-A-0268956中已知的物质，由于它们的抑制H+/K+-腺苷三磷酸酶的作用，在治疗与胃酸分泌增加相关联的疾病中是相当重要的。在这类物质中已经可以商业获得或者在临床开发的活性化合物的实例有5-甲氧基-2--1H-苯并咪唑(INN奥美拉唑)、(S)-5-甲氧基-2--1H-苯并咪唑(INN艾美拉唑)、5-二氟代甲氧基-2--1H-苯并咪唑(INN泮托拉唑)、2-甲基亚磺酰基]-1H-苯并咪唑(INN；兰索拉唑)、2-{甲基亚磺酰基}-1H-苯并咪唑(INN雷贝拉唑)以及5-甲氧基-2-((4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基甲基)亚磺酰基)-1H-咪唑并吡啶(INN替那拉唑)。由于它们的作用机理，上述的亚磺酸基衍生物也被称为质子泵抑制剂，或者缩写作PPI。相关技术的描述欧洲专利申请EP 187977涉及四氢喹啉和咪唑并吡啶衍生物以及它们在治疗胃溃疡和/或十二指肠溃疡上的用途。在欧洲专利申请EP 254588中，公开了对通式的某种咪唑并吡啶化合物的选择和它们在治疗胃溃疡和/或十二指肠溃疡上的用途。所有上述的PPI具有对酸敏感的通性(对于其有效性是十分重要的)，它们在中性并且特别是酸性环境中变得十分易于分解。在EP254588中公开了化合物，特别地是化合物5-甲氧基-2-((4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基甲基)亚磺酰基)-1H-咪唑并吡啶(INN艾美拉唑)，它们是对胃酸分泌的强抑制剂。然而，这些化合物在中性环境(在pH7)中不是很稳定，这会提高副作用的风险，这是因为上述化合物在中性或弱酸性环境中会被部分地转化为高反应性的中间体，这种中间体可以与人体内的酶和细胞反应而不是与位于胃的壁细胞上的H+/K+-腺苷三磷酸酶反应。专利技术详述现在已经发现在下面详细描述的化合物显示了对酸分泌的强抑制作用并且同时在中性环境中是相对稳定的。本专利技术涉及通式1的化合物， 其中R1是1-4C-烷氧基或3-7C-环烷基-1-4C-烷氧基，R2是卤素，R3是NR31R32其中R31是氢或1-4C-烷基并且R32是氢或1-4C-烷基，或者其中R31和R32一起，包括与两者相连的氮原子，是吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、N-1-4C-烷基哌嗪基、吗啉基、氮丙啶基或氮杂环丁烷基，并且R4是氢或1-4C-烷基，以及这些化合物的盐。1-4C-烷基代表具有1到4个碳原子的直链或支链基团，可以被提到的它们的例子是丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、丙基、异丙基、乙基，并且优选甲基基团。1-4C-烷氧基代表这样一种基团，它除了含有氧原子还包括一个上述的1-4C-烷基基团。可以被提到的例子是丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、丙氧基、异丙氧基、乙氧基，并且优选甲氧基基团。3-7C-环烷基代表环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基，其中环丙基、环丁基和环戊基是优选的。3-7C-环烷基-1-4C-烷氧基代表一个上述的1-4C-烷氧基基团，其被一个上述的3-7C-环烷基基团所取代。可以被提到的例子是环己基甲氧基、环己基乙氧基，并且特别地为环丙基甲氧基基团。对于本专利技术的目的，卤素是溴、氯和氟。根据本专利技术，在盐的含义中所有与无机或有机碱形成的盐都包括在内，特别地是碱金属盐，如锂盐、钠盐和钾盐，或者是碱土金属盐，如镁盐或钙盐，其他药学上可相容的盐，如例如铝盐或锌盐也包括在内。特别优选的是钠盐和镁盐。为了制备药物，通过本领域技术人员已知的方法将初始得到的药学上不可相容的盐转化为药学上可相容的盐，这些药学上不可相容的盐是例如作为以工业规模制备根据本专利技术的化合物的方法的产物，它们也在本专利技术的范围内。本领域技术人员已知如果根据本专利技术的化合物及其盐例如以结晶的形式分离得到，它们会含有不同量的溶剂。因此本专利技术也包括所有式1化合物的溶剂化物并且特别地包括所有式1化合物的水合物，并且也包括式1化合物的盐的所有溶剂化物并且特别地包括所有式1化合物的盐的水合物。在本专利技术的范围内，优选的是通式1的化合物，其中R1是甲氧基或环丙基甲氧基，R2是卤素，R3是NR31R32其中R31是1-4C-烷基并且R32是1-4C-烷基， 或者其中R31和R32一起，包括与两者相连的氮原子，是吡咯烷基、哌啶基或吗啉基基团，并且R4是氢或甲基，以及这些化合物的盐。在本专利技术的范围内，特别优选的是通式1的化合物，其中R1是甲氧基或环丙基甲氧基，R2是氯，R3是NR31R32其中R31是甲基并且R32是甲基，或者其中R31和R32一起，包括与两者相连的氮原子，是吡咯烷基或吗啉基基团，并且R4是氢或甲基，以及这些化合物的盐。在本专利技术的范围内，特别优选的化合物是化合物5-甲氧基-2--1H-咪唑并吡啶及该化合物的水合物、该化合物的盐以及该化合物的盐的水合物。在本专利技术的范围内，特别优选的盐是盐5-甲氧基-2--1H-咪唑并吡啶钠和二-5-甲氧基-2--1H-咪唑并吡啶镁以及这些盐的水合物。根据本专利技术的化合物是手性化合物。于是本专利技术涉及外消旋体和对映体以及它们的任何所需要的比例的混合物。从药学的角度考虑，对于特定的手性化合物以一种或另一种对映体的形式给药是有利的，本专利技术的优选主题是式1的化合物的对映体，优选地是该对映体基本上不含有相应的具有相反构型的其他对映体。相应地，在一方面特别优选的是通式1a的具有(S)-构型的化合物 其中R1、R2、R3和R4具有上述给出的意义。在本专利技术的范围中，特别优选的具有(S)-构型的化合物是化合物(S)-5-甲氧基-2--1H-咪唑并吡啶和该化合物的水合物、该化合物的盐和该化合物的盐的水合物。特别优选的具有(S)-构型的化合物的盐是盐(S)-5-甲氧基-2--1H-咪唑并吡啶钠和(S)-二-5-甲氧基-2--1H-咪唑并吡啶镁和这些盐的水合物。在另一方面特别优选的是通式1b的具有(R)-构型的化合物 其中R1、R2、R3和R4具有上述给出的意义。在本专利技术的范围中，特别优选的具有(R)-构型的化合物是化合物(R)-5-甲氧基-2--1H-咪唑并吡啶和该化合物的水合物、该化合物的盐和该化合物的盐的水合物。特别优选的具有(R)-构型的化合物的盐是盐(R)-5-甲氧基-2--1H-咪唑并吡啶钠和 (R)-二-5-甲氧基-2--1H-咪唑并吡啶镁和这些盐的水合物。可以如欧洲专利申请166287和254588中所描述的和/或根据下面的反应方案合成式1的化合物，从式1的化合物可以得到具有(S)-和(R)-构型的化合物(式1a和1b的化合物) 可以根据许多方法，例如在国际专利申请WO92/08716中所描述的或柱色谱来实现将式1的化合物分离为对映体。可替换地，可以通过在国际专利申请WO96/02535(＝USP 5,948,789)中所描述的硫化物的手性氧化(化合物6和7的反应产物)来得到式1a和1b的化合物。可以按照在J.Med.Chem.，(1989)，32，1970-1977中所描述的方法得到化合物7。可以通过本身已知本文档来自技高网...

【技术保护点】
通式１的化合物，＊＊＊（１）其中Ｒ１是１－４Ｃ－烷氧基或３－７Ｃ－环烷基－１－４Ｃ－烷氧基，Ｒ２是卤素，Ｒ３是ＮＲ３１Ｒ３２其中Ｒ３１是氢或１－４Ｃ－烷基并且Ｒ３２是氢或１ －４Ｃ－烷基，或者其中Ｒ３１和Ｒ３２一起，包括与两者相连的氮原子，是吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、Ｎ－１－４Ｃ－烷基哌嗪基、吗啉基、氮丙啶基或氮杂环丁烷基，并且Ｒ４是氢或１－４Ｃ－烷基，以及这些化合物的盐。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：PJ齐默曼，C布雷姆，A帕尔默，MV奇萨，WA西蒙，S波斯蒂尤斯，W克罗默，E斯图姆，W布哈尔，
申请(专利权)人：奥坦纳医药公司，
类型：发明
国别省市：DE[德国]