一类新型的吴茱萸碱类衍生物、其制备方法及用途技术

本发明专利技术涉及药物化学领域，具体涉及一类新型的吴茱萸碱类衍生物。本发明专利技术还公开了这些衍生物的制备方法以及其在治疗肿瘤疾病中的应用。

A new class of Wu Zhuyu base derivatives, preparation methods and uses

The present invention relates to the field of medicinal chemistry, and specifically relates to a new class of Wu Zhuyu base derivatives. The invention also discloses the preparation methods of these derivatives and their application in the treatment of tumor diseases.

【技术实现步骤摘要】
一类新型的吴茱萸碱类衍生物、其制备方法及用途
本专利技术涉及药物化学领域，具体涉及一类新型的吴茱萸碱类衍生物。本专利技术还公开了这些衍生物的制备方法以及其在治疗肿瘤疾病中的应用。
技术介绍
吴茱萸(学名Tetradiumruticarpum，原名Euodiaruticarpa)是芸香科植物，别名吴萸、茶辣、漆辣子、伏辣子、曲药子、气辣子、臭泡子、臭辣子树、左力纯幽子、米辣子等。含有吴茱萸碱(evodiamine)、吴茱萸次碱(rutaecarpine)、羟基吴茱萸碱(hydroxy-evodiamine)、柠檬内酯(limonin)、辛弗林(synephrine)、吴茱萸烯(evodene)等生物碱成分。其中吴茱萸碱(evodiamine)因其广泛的生物活性而受到关注，尤其是它的抗肿瘤活性被广泛研究。骨架跃迁(ScaffoldHopping)是一种常用的药物分子设计策略，指从已知的活性分子结构出发，通过传统的类似物设计方法或计算化学方法，对先导化合物进行骨架设计，以发现全新的拓扑结构骨架和活性分子。目前骨架跃迁的方法已经成功地应用到几个靶标上，被公认是一种有效的方法，通过这种方法能从已知配体跳到新配体，从而得到一种全新的分子核心结构。吴茱萸碱作为天然生物碱，具有安全性较好，理化性质较合理，毒性较低等优点，是具有成药前景的先导化合物。对于其抗肿瘤活性的构效关系已研究较为透彻，在此基础上，我们利用骨架跃迁原理设计了一类新型的吴茱萸碱类似物骨架，并对其进行结构修饰，希望获得抗肿瘤活性好，毒性低，对耐药肿瘤有效的吴茱萸碱类新型衍生物。
技术实现思路
本专利技术的目的旨在寻找研发活性好，毒性小，对耐药肿瘤有效的吴茱萸碱类新衍生物，并进一步提供一种治疗肿瘤及其相关疾病或病症的药物组合物。本专利技术依据药物化学中的骨架跃迁原理，通过对先导化合物核心结构进行改造，设计获得了新型吴茱萸碱类衍生物，为解决上述技术问题，本专利技术提供如下技术方案：通式(I)所示的吴茱萸碱类衍生物或其可药用盐：其中：X代表氧、硫、氮甲基、亚甲基；R1代表羟基、甲氧基、乙酰氧基；R2、R3、R4、R5独立地代表氢、卤素、低级卤代烷烃、低级烷烃、羟基、低级羟基烷烃、低级烷氧基、氨基、低级烷基氨基、硝基、低级硝基烷基、氰基、低级氰基烷基、酰胺基、低级酰胺基烷基；与烷基和烷氧基有关的“低级”指含1至6个碳原子的直链或支链饱和脂肪烃基团；本专利技术通式I的吴茱萸碱类衍生物，其中X优选氧、硫、亚甲基；R1优选羟基、甲氧基；R2优选氢、甲基、氯、溴；R3优选氢、甲基；R4优选氢、氯、溴、氟、氨基、羟基；R5优选氢、氯、溴。本专利技术的部分优选化合物为：10-羟基-7，8-二氢苯并[e]苯并呋喃[2’，3’：3，4]吡啶[2，1-b][1，3]恶嗪-5(13bH)-酮；3-氯-10-羟基-7，8-二氢苯并[e]苯并呋喃[2’，3’：3，4]吡啶[2，1-b][1，3]恶嗪-5(13bH)-酮；1，3-二氯-10-羟基-7，8-二氢苯并[e]苯并呋喃[2’，3’：3，4]吡啶[2，1-b][1，3]恶嗪-5(13bH)-酮；1-甲基-10-羟基-7，8-二氢苯并[e]苯并呋喃[2’，3’：3，4]吡啶[2，1-b][1，3]恶嗪-5(13bH)-酮；2-甲基-10-羟基-7，8-二氢苯并[e]苯并呋喃[2’，3’：3，4]吡啶[2，1-b][1，3]恶嗪-5(13bH)-酮；3-溴-10-羟基-7，8-二氢苯并[e]苯并呋喃[2’，3’：3，4]吡啶[2，1-b][1，3]恶嗪-5(13bH)-酮；3-氨基-10-羟基-7，8-二氢苯并[e]苯并呋喃[2’，3’：3，4]吡啶[2，1-b][1，3]恶嗪-5(13bH)-酮；3-氟-10-羟基-7，8-二氢苯并[e]苯并呋喃[2’，3’：3，4]吡啶[2，1-b][1，3]恶嗪-5(13bH)-酮；3，10-二羟基-7，8-二氢苯并[e]苯并呋喃[2’，3’：3，4]吡啶[2，1-b][1，3]恶嗪-5(13bH)-酮；4-氯-10-羟基-7，8-二氢苯并[e]苯并呋喃[2’，3’：3，4]吡啶[2，1-b][1，3]恶嗪-5(13bH)-酮；10-羟基-7，8-二氢苯并[e]苯并呋喃[2’，3’：3，4]吡啶[2，1-b][1，3]噻嗪-5(13bH)-酮；3-氯-10-羟基-7，8-二氢苯并[e]苯并呋喃[2’，3’：3，4]吡啶[2，1-b][1，3]噻嗪-5(13bH)-酮；1，3-二氯-10-羟基-7，8-二氢苯并[e]苯并呋喃[2’，3’：3，4]吡啶[2，1-b][1，3]噻嗪-5(13bH)-酮；1-甲基-10-羟基-7，8-二氢苯并[e]苯并呋喃[2’，3’：3，4]吡啶[2，1-b][1，3]噻嗪-5(13bH)-酮；2-甲基-10-羟基-7，8-二氢苯并[e]苯并呋喃[2’，3’：3，4]吡啶[2，1-b][1，3]噻嗪-5(13bH)-酮；3-溴-10-羟基-7，8-二氢苯并[e]苯并呋喃[2’，3’：3，4]吡啶[2，1-b][1，3]噻嗪-5(13bH)-酮；3-氨基-10-羟基-7，8-二氢苯并[e]苯并呋喃[2’，3’：3，4]吡啶[2，1-b][1，3]噻嗪-5(13bH)-酮；3-氟-10-羟基-7，8-二氢苯并[e]苯并呋喃[2’，3’：3，4]吡啶[2，1-b][1，3]噻嗪-5(13bH)-酮；3，10-二羟基-7，8-二氢苯并[e]苯并呋喃[2’，3’：3，4]吡啶[2，1-b][1，3]噻嗪-5(13bH)-酮；4-氯-10-羟基-7，8-二氢苯并[e]苯并呋喃[2’，3’：3，4]吡啶[2，1-b][1，3]噻嗪-5(13bH)-酮；本专利技术通式I的化合物可在本课题组已有研究基础上用下列方法制备得到：A.反应图解1通式为I(a)的化合物合成步骤如下：a、以对苯二甲醚和氯乙酰氯为原料，三氯化铝催化下发生付克酰基化反应；b、三氯化铝室温下脱去底物的甲基；c、在醋酸钠存在下，于乙醇中回流进行环合反应；d、与氰甲基膦酸二乙酯发生亲核反应引入氰甲基；e、硼烷-四氢呋喃络合物在回流条件下还原氰基为氨基；f、以甲酸乙酯为溶剂进行酯的氨解反应引入醛基；g、在三氯氧磷存在下，进行自身环合反应；h、与水杨酰氯类衍生物进行反应环合成通式I(a)；i、步骤h经萃取，柱层析，得到通式为I(a)的化合物。B.反应图解2通式为I(b)的化合物合成步骤如下：a、底物I(a)在-78℃下，经三溴化硼作用脱去甲基；b、步骤a经萃取，柱层析，得到通式为I(b)的化合物。C.反应图解3通式为I(c)的化合物合成步骤如下：a、底物I(b)在室温下，与乙酸酐反应合成通式I(c)；b、步骤a经萃取，柱层析，得到通式为I(c)的化合物。药理试验证明，本专利技术的吴茱萸类衍生物具有良好的抗肿瘤作用，可以用于进一步制备抗肿瘤药物。优选治疗的肿瘤疾病是乳腺癌、非小细胞肺癌和结肠癌。下面是本专利技术部分化合物的体外抗人类多种肿瘤增殖活性的药理实验结果：实验设备与试剂仪器超净工作台(苏州艾可林净化设备有限公司)恒温CO2培养箱(日本SANYO)酶联免疫检测仪(美国BIO-RAD)倒置生物显微镜(日本OLYMPUS)试剂青、链霉素混合液(南京凯基生本文档来自技高网...

【技术保护点】
通式(I)的吴茱萸碱衍生物或其可药用盐：

【技术特征摘要】
1.通式(I)的吴茱萸碱衍生物或其可药用盐：其中：X代表氧、硫、氮甲基、亚甲基；R1代表羟基、甲氧基、乙酰氧基；R2、R3、R4、R5独立地代表氢、卤素、低级卤代烷烃、低级烷烃、羟基、低级羟基烷烃、低级烷氧基、氨基、低级烷基氨基、硝基、低级硝基烷基、氰基、低级氰基烷基、酰胺基、低级酰胺基烷基；与烷基和烷氧基有关的“低级”指含1至6个碳原子的直链或支链饱和脂肪烃基团。2.权利要求1的吴茱萸碱衍生物或其药学上可接受的盐，其中：X代表氧、硫、亚甲基；R1代表羟基、甲氧基；R2代表氢、甲基、氯、溴；R3代表氢、甲基；R4代表氢、氯、溴、氟、氨基、羟基；R5代表氢、氯、溴。3.权利要求2的化合物或其可药用盐，其中有10-羟基-7，8-二氢苯并[e]苯并呋喃[2’，3’：3，4]吡啶[2，1-b][1，3]恶嗪-5(13bH)-酮；3-氯-10-羟基-7，8-二氢苯并[e]苯并呋喃[2’，3’：3，4]吡啶[2，1-b][1，3]恶嗪-5(13bH)-酮；1，3-二氯-10-羟基-7，8-二氢苯并[e]苯并呋喃[2’，3’：3，4]吡啶[2，1-b][1，3]恶嗪-5(13bH)-酮；1-甲基-10-羟基-7，8-二氢苯并[e]苯并呋喃[2’，3’：3，4]吡啶[2，1-b][1，3]恶嗪-5(13bH)-酮；2-甲基-10-羟基-7，8-二氢苯并[e]苯并呋喃[2’，3’：3，4]吡啶[2，1-b][1，3]恶嗪-5(13bH)-酮；3-溴-10-羟基-7，8-二氢苯并[e]苯并呋喃[2’，3’：3，4]吡啶[2，1-b][1，3]恶嗪-5(13bH)-酮；3-氨基-10-羟基-7，8-二氢苯并[e]苯并呋喃[2’，3’：3，4]吡啶[2，1-b][1，3]恶嗪-5(13bH)-酮；3-氟-10-羟基-7，8-二氢苯并[e]苯并呋喃[2’，3’：3，4]吡啶[2，1-b][1，3]恶嗪-5(13bH)-酮；3，10-二羟基-...

【专利技术属性】
技术研发人员：徐进宜，裘杨溢，徐盛涛，王艺玮，刘彦鹏，陶睿，徐飞杰，谢唯佳，姚和权，吴晓明，
申请(专利权)人：中国药科大学，
类型：发明
国别省市：江苏,32