流感病毒复制抑制剂及其用途制造技术

本发明专利技术属于药物领域，具体涉及一类作为流感病毒复制抑制剂的新化合物及其制备方法、包含所述化合物的药物组合物以及所述化合物及其药物组合物在治疗流感中的应用。本发明专利技术的化合物，其为式(I)所示化合物或式(I)所示化合物的立体异构体、互变异构体、氮氧化物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或它们的前药，

Influenza virus replication inhibitors and their applications

The invention belongs to the field of medicine, in particular to a new class of compounds as influenza virus replication inhibitors and their preparation methods, pharmaceutical compositions containing the compounds, and applications of the compounds and their pharmaceutical compositions in the treatment of influenza. Compounds of the present invention are stereoisomers, tautomers, nitrogen oxides, solvents, metabolites, pharmaceutically acceptable salts or their precursors of compounds shown in formula (I), or compounds shown in formula (I).

【技术实现步骤摘要】
流感病毒复制抑制剂及其用途
本专利技术属于药物领域，具体涉及一类作为流感病毒复制抑制剂的新化合物及其制备方法、包含所述化合物的药物组合物以及所述化合物及其药物组合物在治疗流感中的应用。更具体地说，本专利技术所述的化合物可以作为流感病毒RNA聚合酶的抑制剂。
技术介绍
流行性感冒(以下简称流感)是一种严重危害人类健康的急性呼吸道传染病，由流感病毒引发，具有高患病率、流行广泛和传播迅速的特点。流行性感冒病毒在免疫力较弱的老人与小孩及一些免疫失调的病人会引起较严重的症状，如肺炎或心肺衰竭等。流感病毒最早是在1933年由英国人威尔逊·史密斯(WilsonSmith)发现的，称为H1N1。H代表血凝素；N代表神经氨酸酶。数字代表不同类型。流感病毒自发现以来已在全球范围内造成多次大流行，十年左右会产生一次爆发性流行，在全球范围内造成巨大的损失。流感病毒流行每年可导致25万到50万例死亡，300万到500万重病例，全球共有约5％到15％的人被感染。每次大流行均由在人类中出现的新病毒株而引起。通常，这些新病毒株由现有流感病毒从其他动物物种向人类的传播引起。流感病毒是正黏液病毒科(Orthomyxoviridae)的RNA病毒，属于流感病毒属。根据病毒粒子核蛋白(NP)和基质蛋白(M)的抗原特性及基因特性的不同，流感病毒主要分为A、B、C三型，也称甲、乙、丙三型。三型病毒具有相似的生化和生物学特征。病毒颗粒直径为80-120nm，并且通常近似球体，但可能出现丝状形式。病毒由三层构成，内层为病毒核衣壳，含核蛋白(NP)、P蛋白和RNA。NP是可溶性抗原(S抗原)，具有型特异性，抗原性稳定。P蛋白(P1、P2、P3)可能是RNA转录和复制所需的多聚酶。中层为病毒囊膜，由一层类脂体和一层膜蛋白(MP)构成，MP抗原性稳定，也具有型特异性。外层为两种不同糖蛋白构成的辐射状突起，即血凝素(hemagglutinin，H)和神经氨酸酶(neuraminidase，N)。H能引起红细胞凝集，是病毒吸咐于敏感细胞表面的工具，N则能水解粘液蛋白，水解细胞表面受体特异性糖蛋白末端的N-乙酰神经氨酸，是病毒复制完成后脱离细胞表面的工具。H和N均有变异特性，故只有株特异的抗原性，其抗体具有保护作用。A型流感病毒属有1个物种，A型流感病毒。野生水鸟是大量A型流感病毒的天然宿主。有时，病毒传播至其它物种并且可引起家禽中的毁灭性爆发或导致人类流感大流行。3种流感类型中，A型病毒是引起大部分严重疾病的毒性最强的人病原体，可以传递至其他物种，并且产生人流感大面积流行。根据对这些病毒的抗体反应，可将A型流感病毒细分为不同血清型。以已知人类大流行致死人数排序，已确认人类血清型依次为：H1N1(1918年引起西班牙流感)、H2N2(1957年引起亚洲流感)、H3N2(1968年引起香港流感)、H5N1(2007-08流感季的大流行威胁)、H7N7(具有罕见的动物传染病潜能)、H1N2(在人类和猪中的地方性流行)、H9N2、H7N2、H7N3和H10N7。B型流感病毒属有1个物种，B型流感病毒，其常引起流感局部流行，不引起世界性流感大爆发，仅在人和海豹中发现。这种类型的流感按照比A型慢2-3倍的速率突变，因此遗传多样性低，仅有一种B型流感血清型。由于这种抗原多样性的缺乏，通常人类在早年即获得一定程度的B型流感免疫力。然而，B型流感病毒的突变足以使不可能持久免疫。但其抗原变化率低，合并其受限宿主变化(抑制跨物种抗原转变)，确保不会发生B型流感大流行。C型流感病毒属有1个物种，C型流感病毒，其多以散在形式存在，主要侵袭婴幼儿，一般不引起流感流行，可感染人类和猪。对于病毒而言不同寻常的是，其基因组并非单一片段的核酸；相反，基因组含有7个或8个片段的分段反义RNA。A型流感基因组编码11种蛋白质：血凝素(H)、神经氨酸酶(N)、核蛋白(NP)、M1、M2、NS1、NS2(NEP)、PA、PB1、PB1-F2和PB2。H和N是病毒颗粒外部的大分子糖蛋白。HA是介导病毒结合靶细胞和病毒基因组进入靶细胞的凝集素，而NA涉及通过裂解与成熟病毒颗粒结合的糖而从感染细胞释放子代病毒。因此，这些蛋白质已成为抗病毒药物的目标。而且，这些蛋白质是可产生的抗体的抗原。根据对H和N的抗体反应将A型流感病毒分为亚型，形成例如H5N1中H和N区别的基础。接种疫苗和使用抗病毒药物是应对流感大流行的重要手段，然而由于流感病毒抗原变异能力强，在大流行前基本上不可能大规模生产疫苗。目前可用的抗病毒治疗剂M2离子通道阻断剂金刚胺和金刚乙胺，以及神经氨酸酶抑制剂奥司他韦(Oseltamivir)、扎那米韦(Zanamivir)、帕拉米韦(Peramivir)和拉尼米韦(Laninamivir)。然而，对于所有这些药物，流感病毒已经产生了抗药性。因此，对于新的抗流感治疗剂存在持续的需求。具有新的作用机理的新的抗流感剂法匹拉韦(Favipiravir)己上市，它是通过抑制流感病毒RNA聚合酶靶向病毒基因复制来达到抗病毒的作用，但其治疗效果以及流感病毒对它的抗药性仍有待证明，因此，仍然需要研发通过这种作用机理抑制流感的其他化合物。
技术实现思路
本专利技术提供了一类作为流感病毒RNA聚合酶抑制剂的新化合物，更具体地说，本专利技术提供一类作为流感病毒的帽依赖性核酸内切酶抑制剂的新化合物，此类化合物及其组合物可以制备用于预防、处理、治疗或减轻患者病毒感染疾病的药物的用途。与已有的同类化合物相比，本专利技术的化合物不仅能很好的抑制流感病毒，还具有更低的细胞毒性，更优良的体内代理动力学性质和体内药效学性质。因此，本专利技术提供的化合物相对于已有的同类化合物而言，具有更优良的成药性。一方面，本专利技术涉及一种化合物，其为式(I)所示化合物或式(I)所示化合物的立体异构体、互变异构体、氮氧化物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或它们的前药，其中：U1为N或CH；U2为N或CH；Y1为CR1aCR1b、S或O；Y2为CR2aCR2b、S或O；Y3为CR3aCR3b、S或O；各Y4独立为CR4aCR4b、S或O；各R1a、R1b、R2a、R2b、R3a、R3b、R4a和R4b独立为H、氘、F、Cl、Br、I、CN、NO2、ORb、RbO-C1-4亚烷基、RdRcN-C1-4亚烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8碳环基、3-8个原子组成的杂环基、C6-10芳基或5-10个原子组成的杂芳基，其中所述C1-6卤代烷基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8碳环基、3-8个原子组成的杂环基、C6-10芳基和5-10个原子组成的杂芳基各自未被取代或被1、2、3或4个取代基所取代，所述取代基独立选自氘、F、Cl、Br、I、CN、OH、NH2、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基或C1-6烷基氨基；或任意两个R1a、R1b、R2a、R2b、R3a、R3b、R4a、R4b和与它们相连的碳原子一起，形成C3-8碳环或3-8个原子组成的杂环，其中所述C3-8碳环和3-8个原子组成的杂环各自未被取代或被1、2、3或4个取代基所取代，所述取代基独立选自氘、F、Cl、Br、I、CN、OH、NH2、C1-6烷本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种化合物，其为式(I)所示化合物或式(I)所示化合物的立体异构体、互变异构体、氮氧化物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或它们的前药，

【技术特征摘要】
2017.09.18 CN 20171084192141.一种化合物，其为式(I)所示化合物或式(I)所示化合物的立体异构体、互变异构体、氮氧化物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或它们的前药，其中：U1为N或CH；U2为N或CH；Y1为CR1aCR1b、S或O；Y2为CR2aCR2b、S或O；Y3为CR3aCR3b、S或O；各Y4独立为CR4aCR4b、S或O；各R1a、R1b、R2a、R2b、R3a、R3b、R4a和R4b独立为H、氘、F、Cl、Br、I、CN、NO2、ORb、RbO-C1-4亚烷基、RdRcN-C1-4亚烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8碳环基、3-8个原子组成的杂环基、C6-10芳基或5-10个原子组成的杂芳基，其中所述C1-6卤代烷基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8碳环基、3-8个原子组成的杂环基、C6-10芳基和5-10个原子组成的杂芳基各自未被取代或被1、2、3或4个取代基所取代，所述取代基独立选自氘、F、Cl、Br、I、CN、OH、NH2、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基或C1-6烷基氨基；或任意两个R1a、R1b、R2a、R2b、R3a、R3b、R4a、R4b和与它们相连的碳原子一起，形成C3-8碳环或3-8个原子组成的杂环，其中所述C3-8碳环和3-8个原子组成的杂环各自未被取代或被1、2、3或4个取代基所取代，所述取代基独立选自氘、F、Cl、Br、I、CN、OH、NH2、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基或C1-6烷基氨基；环A为10-30个原子组成的单环、双环、三环、四环、五环或六环的环体系，其中所述10-30个原子组成的单环、双环、三环、四环、五环或六环的环体系为碳环、杂环、芳环或杂芳环；各R独立为H、氘、F、Cl、Br、I、CN、NO2、氧代(＝O)、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-C(＝O)NRcRd、-ORb、-NRcRd、RbO-C1-4亚烷基、RdRcN-C1-4亚烷基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、C3-8环烷基-C1-4亚烷基、3-8个原子组成的杂环基、(3-8个原子组成的杂环基)-C1-4亚烷基、C6-10芳基、C6-10芳基-C1-4亚烷基、5-10个原子组成的杂芳基或(5-10个原子组成的杂芳基)-C1-4亚烷基，其中所述C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、C3-8环烷基-C1-4亚烷基、3-8个原子组成的杂环基、(3-8个原子组成的杂环基)-C1-4亚烷基、C6-10芳基、C6-10芳基-C1-4亚烷基、5-10个原子组成的杂芳基和(5-10个原子组成的杂芳基)-C1-4亚烷基各自独立地未被取代或被1、2、3或4个取代基所取代，所述取代基独立选自氘、F、Cl、Br、I、CN、NO2、-ORb、-NRcRd、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、RbO-C1-4亚烷基或RdRcN-C1-4亚烷基；或任意两个R和与它们相连的碳原子或氮原子一起，形成C3-8碳环、3-8个原子组成的杂环、C6-10芳环或5-10个原子组成的杂芳环，其中所述C3-8碳环、3-8个原子组成的杂环、C6-10芳环和5-10个原子组成的杂芳环各自独立地未被取代或被1、2、3或4个取代基所取代，所述取代基独立选自氘、F、Cl、Br、I、CN、NO2、-ORb、-NRcRd、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、RbO-C1-4亚烷基或RdRcN-C1-4亚烷基；P为H、氘、C1-6烷基、C2-6烯基、C3-8碳环基、C3-8碳环基-C1-4亚烷基、3-8个原子组成的杂环基、(3-8个原子组成的杂环基)-C1-4亚烷基、C6-10芳基、C6-10芳基-C1-4亚烷基、5-10个原子组成的杂芳基、(5-10个原子组成的杂芳基)-C1-4亚烷基、-C(＝O)-RPa、-C(＝O)-L-RPe、-C(＝O)-L-O-RPb、-C(＝O)-L-O-L-O-RPb、-C(＝O)-L-O-C(＝O)-RPa、-C(＝O)-NRPfRPd、-C(＝O)-O-RPb、-S(＝O)2-RPk、-P(＝O)-(RPg)(RPh)、-C(＝O)-O-L-O-RPb、-C(＝N+RPiRPj)(-NRPcRPd)、RPb-O-C1-4亚烷基、RPb-O-L-O-C1-4亚烷基、RPa-(C＝O)-O-C1-4亚烷基、RPb-O-(C＝O)-C1-4亚烷基、RPb-O-(C＝O)-NRPf-C1-4亚烷基、RPb-O-(C＝O)-O-C1-4亚烷基、NRPfRPd-O-(C＝O)-O-C1-4亚烷基、RPb-O-L-O-(C＝O)-O-C1-4亚烷基、NRPcRPd-L-O-(C＝O)-O-C1-4亚烷基、RPb-O-L-NRPf-(C＝O)-O-C1-4亚烷基、NRPcRPd-L-N(RPf)-(C＝O)-O-C1-4亚烷基、RPb-O-L-O-L-O-(C＝O)-O-C1-4亚烷基、(HO)2P(＝O)-C1-4亚烷基、(BnO)2P(＝O)-C1-4亚烷基或RPa-(C＝O)-NRPf-L-O-(C＝O)-O-C1-4亚烷基，其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C3-8碳环基、C3-8碳环基-C1-4亚烷基、3-8个原子组成的杂环基、(3-8个原子组成的杂环基)-C1-4亚烷基、C6-10芳基、C6-10芳基-C1-4亚烷基、5-10个原子组成的杂芳基和(5-10个原子组成的杂芳基)-C1-4亚烷基各自独立地未被取代或被1、2、3或4个取代基所取代，所述取代基独立选自氘、F、Cl、Br、I、氧代(＝O)、CN、NO2、-ORb、-NRcRd、-C(＝O)Ra、-O(C＝O)Ra、-C(＝O)ORb、C1-6烷基、RbO-C1-4亚烷基、-NRdRcC(＝O)Ra或RdRcN-C1-4亚烷基；各L独立为C1-6亚烷基或C2-6亚烯基；各RPf独立为H或C1-6烷基；各RPa、RPb、RPc、RPd、RPe、RPi、RPj和RPk独立为C1-6烷基、C3-8碳环基、C3-8碳环基-C1-4亚烷基、3-8个原子组成杂环基、(3-8个原子组成杂环基)-C1-4亚烷基、C6-10芳基、C6-10芳基-C1-4亚烷基、5-10个原子组成的杂芳基、(5-10个原子组成的杂芳基)-C1-4亚烷基、C1-6烷基氨基、C1-6烷硫基或C1-6烷基甲硅烷基，其中所述C1-6烷基、C3-8碳环基、C3-8碳环基-C1-4亚烷基、3-8个原子组成杂环基、(3-8个原子组成杂环基)-C1-4亚烷基、C6-10芳基、C6-10芳基-C1-4亚烷基、5-10个原子组成的杂芳基、(5-10个原子组成的杂芳基)-C1-4亚烷基、C1-6烷基氨基和C1-6烷硫基各自独立地未被取代或被1、2、3或4个取代基所取代，所述取代基独立选自氘、F、Cl、Br、I、氧代(＝O)、CN、NO2、-ORb、-NRcRd、-C(＝O)Ra、-O(C＝O)Ra、-C(＝O)ORb、C1-6烷基、RbO-C1-4亚烷基、-NRdRcC(＝O)Ra或RdRcN-C1-4亚烷基；各RPg和RPh独立为C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、C3-8碳环基氧基、C3-8碳环基氨基、3-8个原子组成的杂环基氧基、3-8个原子组成的杂环基氨基、C6-10芳基氧基、C6-10芳基氨基、5-10个原子组成的杂芳基氧基或5-10个原子组成的杂芳基氨基，其中所述C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、C3-8碳环基氧基、C3-8碳环基氨基、3-8个原子组成的杂环基氧基、3-8个原子组成的杂环基氨基、C6-10芳基氧基、C6-10芳基氨基、5-10个原子组成的杂芳基氧基和5-10个原子组成的杂芳基氨基各自独立地未被取代或被1、2、3或4个取代基所取代，所述取代基独立选自氘、F、Cl、Br、I、氧代(＝O)、CN、NO2、-ORb、-NRcRd、-C(＝O)Ra、-O(C＝O)Ra、-C(＝O)ORb、C1-6烷基、RbO-C1-4亚烷基、-NRdRcC(＝O)Ra或RdRcN-C1-4亚烷基；或RPg、RPh和与它们相连的磷原子一起，形成3-8个原子组成的杂环或5-10个原子组成的杂芳环，其中所述3-8个原子组成的杂环和5-10个原子组成的杂芳环各自独立地未被取代或被1、2、3或4个取代基所取代，所述取代基独立选自氘、F、Cl、Br、I、氧代(＝O)、CN、NO2、-ORb、-NRcRd、-C(＝O)Ra、-O(C＝O)Ra、-C(＝O)ORb、C1-6烷基、RbO-C1-4亚烷基、-NRdRcC(＝O)Ra或RdRcN-C1-4亚烷基；各Ra、Rb、Rc和Rd独立为H、氘、C1-6卤代烷基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6碳环基、C3-6碳环基-C1-4亚烷基、3-6个原子组成的杂环基、(3-6个原子组成的杂环基)-C1-4亚烷基、C6-10芳基、C6-10芳基-C1-4亚烷基、5-10个原子组成的杂芳基或(5-10个原子组成的杂芳基)-C1-4亚烷基，其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6碳环基、C3-6碳环基-C1-4亚烷基、3-6个原子组成的杂环基、(3-6个原子组成的杂环基)-C1-4亚烷基、C6-10芳基、C6-10芳基-C1-4亚烷基、5-10个原子组成的杂芳基和(5-10个原子组成的杂芳基)-C1-4亚烷基各自独立地未被取代或被1、2、3或4个取代基所取代，所述取代基独立选自氘、F、Cl、Br、I、CN、OH、NH2、NO2、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基或C1-6烷基氨基；或Rc、Rd和与它们相连的氮原子一起，形成3-6个原子组成的杂环或5-8个原子组成的杂芳环，其中所述3-6个原子组成的杂环和5-8个原子组成的杂芳环各自独立地未被取代或被1、2、3或4个取代基所取代，所述取代基独立选自氘、F、Cl、Br、I、CN、OH、NH2、NO2、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基或C1-6烷基氨基；m为0、1、2、3、4、5、6、7或8，条件是当m为0或1时，环A不为当m为2且环A为时，任意两个R和与它们相连的碳原子一起，形成C3-8碳环、3-8个原子组成的杂环、C6-10芳环或5-10个原子组成的杂芳环，其中所述C3-8碳环、3-8个原子组成的杂环、C6-10芳环和5-10个原子组成的杂芳环各自独立地未被取代或被1、2、3或4个取代基所取代，所述取代基独立选自氘、F、Cl、Br、I、CN、NO2、-ORb、-NRcRd、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、RbO-C1-4亚烷基或RdRcN-C1-4亚烷基；n为0、1、2或3。2.根据权利要求1所述的化合物，其中所述环A为12-20个原子组成的单环、双环、三环、四环、五环或六环的环体系，其中所述12-20个原子组成的单环、双环、三环、四环、五环或六环的环体系为碳环、杂环、芳环或杂芳环。3.根据权利要求1或2所述的化合物，其中所述环A具有以下子结构式：其中，各X1独立为S、S(＝O)、S(＝O)2、O、NH、CH2或不存在；各X2独立为CH或N；各X3独立为CH或N；各X4独立为S、O、NH或CH2；各A1、A2、A3、A4、A5、A6、A7、A8和A9独立为C或N；B1为-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-或O；环C为C3-8碳环、3-8个原子组成的杂环、C6-10芳环、C11芳环、C12芳环或5-10个原子组成的杂芳环；环D为C3-8碳环、3-8个原子组成的杂环、C6-10芳环、C11芳环、C12芳环或5-10个原子组成的杂芳环；各q独立为0、1、2、3、4、5或6；p为0、1、2、3、4、5或6；各t独立为0、1、2或3。4.根据权利要求3所述的化合物，其中所述环D为C3-6碳环、5个原子组成的杂环、6个原子组成的杂环、C6-10芳环、5个原子组成的杂芳环或6个原子组成的杂芳环。5.根据权利要求3所述的化合物，其中所述环C为环丙烷、环丁烷、环戊烷、环己烷、环庚烷、苯并环己烷、苯并环戊烷、氮杂环丁烷、氧杂环丁烷、吡咯烷、哌啶、哌嗪、四氢呋喃、四氢吡喃、吗啉、苯、萘、呋喃、苯并呋喃、吡咯、吡啶、吡唑、咪唑、苯并咪唑、苯并吡唑、三唑、四唑、噁唑、噁二唑、1,3,5-三嗪、噻唑、噻吩、苯并噻吩、吡嗪、哒嗪、嘧啶、苯并嘧啶、吲哚、嘌呤、喹啉、异喹啉、双环[2.2.2]辛烷或苯并双环[2.2.2]辛烷；所述环D为环丙烷、环丁烷、环戊烷、环己烷、环庚烷、环戊烯、环戊二烯、环己烯、环己二烯、苯并环己烷、苯并环戊烷、环丙乙烷、氮杂环丁烷、氧杂环丁烷、吡咯烷、哌啶、哌嗪、四氢呋喃、四氢吡喃、吗啉、硫代吗啉、苯、萘、呋喃、苯并呋喃、吡咯、吡啶、吡唑、咪唑、苯并咪唑、苯并吡唑、三唑、四唑、噁唑、异噁唑、噁二唑、1,3,5-三嗪、噻唑、噻吩、苯并噻吩、吡嗪、哒嗪、嘧啶、苯并嘧啶、吲哚、嘌呤、喹啉、异喹啉、双环[2.2.2]辛烷或苯并双环[2.2.2]辛烷。6.根据权利要求1-5任意一项所述的化合物，其中所述环A具有以下子结构式：7.根据权利要求1-6任意一项所述的化合物，其中所述各R独立为H、氘、F、Cl、Br、I、CN、NO2、氧代(＝O)、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-C(＝O)NRcRd、-ORb、-NRcRd、RbO-C1-4亚烷基、RdRcN-C1-4亚烷基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-6环烷基、C3-6环烷基-C1-2亚烷基...

【专利技术属性】
技术研发人员：唐昌华，任青云，罗慧超，殷俊俊，易凯，雷义波，王叶俊，张英俊，
申请(专利权)人：广东东阳光药业有限公司，
类型：发明
国别省市：广东,44