一种并环吡啶酮化合物的制备方法技术

本发明专利技术提供了一种并环吡啶酮化合物的制备方法，属于医药化工领域。本发明专利技术的方法通过将吗啉环化合物与活化试剂进行反应后，得到带离去基团的吗啉环化合物；然后加入吡啶酮化合物，在一定条件反应，反应完毕后，得到三嗪类化合物；再加入还原剂，在不同的条件下反应，分别得到消旋体的并环吡啶酮化合物或手性的并环吡啶酮化合物。本发明专利技术的方法具有产物纯度高，收率高，成本低，操作简单等特点。

Preparation of a Bicyclic Pyridone Compound

【技术实现步骤摘要】
一种并环吡啶酮化合物的制备方法
本专利技术涉及医药化工领域，具体地，涉及并环吡啶酮化合物的制备方法。
技术介绍
Xofluza(BaloxavirMarvoxil，曾用名S-033188)是一款创新的Cap依赖型核酸内切酶抑制剂，也是世上少数可以抑制流感病毒增殖的新药，由日本盐野义制药株式会社开发，得到了加速批准，在日本上市。Xofluza能针对流感病毒复制的关键环节，抑制它从宿主细胞中获得宿主mRNA5‘端的CAP结构，从而抑制流感病毒自身mRNA的转录。由于宿主细胞内不存在有类似机制的蛋白酶，这一药物理论上不会对宿主细胞产生影响。2015年，Baloxavirmarvoxil被日本认定为预防甲、乙流感的先驱(Sakigake)药物。BaloxavirMarvoxil最早见诸于PCT专利WO2016175224中，结构式如下：WO2017221869公开了制备方法，具体如下：现有技术公开的方法存在如下缺陷：1.操作步骤长；2.后处理操作较繁琐。3.合成化合物9需要进行手性拆分，损失大。
技术实现思路
本专利技术旨在至少在一定程度上解决相关技术中的技术问题之一。为此，本专利技术的一个目的在于提出了一种Xofluza(BaloxavirMarvoxil)的中间体并环吡啶酮化合物的制备方法，该方法获得的产物纯度高，收率高，成本低，操作简单，条件温和。根据本专利技术的一个方面，本专利技术提出了一种制备用于Xofluza(BaloxavirMarvoxil)生产的中间体并环吡啶酮化合物消旋体的方法。一种制备式Ⅴ所示并环吡啶酮化合物消旋体的方法，包括以下步骤：步骤(2)：式Ⅱ、式Ⅲ所示化合物，丙基磷酸酐(可以加入50％乙酸乙酯溶液，也可以不加)，在0℃～100℃反应，反应完毕，加入有机溶剂，过滤，任选经过纯化，得到式Ⅳ所示化合物和步骤(3)：式Ⅳ所示化合物与有机溶剂冷却至低温，加入还原剂，再升温至一定温度搅拌，反应完毕，降至室温，加入水，除去溶剂，任选用C1-C8(1个-8个碳)醇类溶剂纯化，得到式Ⅴ所示化合物在一些实施方式中，一种制备式Ⅴ所示并环吡啶酮化合物消旋体的方法，包括以下步骤：步骤(1)：将式I所示化合物与有机溶剂在一定的温度下混合，再加入活化试剂，在0℃-100℃搅拌反应完毕，经过后处理如蒸干溶剂，得到式Ⅱ所示化合物步骤(2)：式Ⅱ、式Ⅲ所示化合物，丙基磷酸酐(可以加入50％乙酸乙酯溶液，也可以不加)，在0℃～100℃反应，反应完毕，加入有机溶剂，过滤，任选经过纯化，得到式Ⅳ所示化合物和步骤(3)：式Ⅳ所示化合物与有机溶剂冷却至低温，加入还原剂，再升温至一定温度搅拌，反应完毕，降至室温，加入水，除去溶剂，任选用C1-C8(1个-8个碳)醇类溶剂纯化，得到式Ⅴ所示化合物上述各步骤中，所述的式Ⅱ中LG可以是Cl，Br，甲氧基、乙氧基或其他烷氧基等离去基团；式Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ所示化合物中R1、R2可以为甲基、乙基或其他烷基，苄基、烯丙基或其他烯基等羟基保护基。在一些实施方式中，R1、R2独立地为甲基、乙基、苄基或烯丙基。根据本专利技术的一些实施例，所述的步骤(1)中有机溶剂可以为二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、四氢呋喃、甲苯、DMSO(二甲基亚砜)、DMF(N,N-二甲基甲酰胺)等中的至少一种。根据本专利技术的一些实施例，所述的步骤(1)中活化试剂可以为三氟甲磺酸甲酯、硫酸二乙酯、三氯氧磷、三溴氧磷，或其组合等。根据本专利技术的一些实施例，所述的步骤(1)中一定的温度为-20℃～100℃。在一些实施方式中，所述的步骤(1)中一定的温度为-20℃～30℃。根据本专利技术的一些实施例，在一些实施方式中，所述的步骤(1)中在0℃～40℃搅拌反应。根据本专利技术的一些实施例，在一些实施方式中，所述的步骤(1)中所述后处理包括：用碳酸钠和水淬灭反应，过滤，滤液用二氯甲烷萃取，然后有机层蒸干溶剂，得到式Ⅱ所示化合物。根据本专利技术的一些实施例，在一些实施方式中，所述的步骤(2)在30℃～90℃反应。在一些实施方式中，所述的步骤(2)在20℃，40℃，50℃，60℃，70℃或80℃反应。根据本专利技术的一些实施例，所述的步骤(2)中有机溶剂可以为丙酮、乙腈、C1-C8醇类溶剂，或其组合。一些实施方式中，所述的步骤(2)中有机溶剂可以为丙酮、C1-C8醇类溶剂，或其组合。一些实施方式中，所述的步骤(2)中有机溶剂可以为丙酮或C1-C8醇类溶剂。根据本专利技术的一些实施例，所述的步骤(2)中经过纯化得到式Ⅳ所示化合物，所述纯化包括过滤后滤液蒸干后加入水搅拌，再过滤后使用丙酮、乙腈或C1-C8醇类溶剂或其组合溶剂打浆，过滤，得到式Ⅳ所示化合物。在一些实施方式中，使用乙腈或C1-C8醇类溶剂打浆。根据本专利技术的一些实施例，所述的步骤(3)中有机溶剂可以为丙酮、C1-C8的醇、四氢呋喃、甲苯、二氧六环，或其组合。在一些实施方式中，所述的步骤(3)中有机溶剂可以为C1-C8的醇、四氢呋喃、甲苯，或其组合。根据本专利技术的一些实施例，所述的步骤(3)中的低温为-20℃～20℃。在一些实施方式中，所述的步骤(3)中低温为-20℃～0℃。在一些实施方式中，所述的步骤(3)中低温为-10℃～0℃。根据本专利技术的一些实施例，所述的步骤(3)中的还原剂可以为硼氢化钾、硼氢化钠，四氢铝锂、硼烷、氢气或其组合等。根据本专利技术的一些实施例，所述的步骤(3)中一定的温度为-5℃～80℃。在一些实施方式中，所述的步骤(3)中一定的温度为20℃～80℃。在一些实施方式中，所述的步骤(3)中一定的温度为10℃，30℃，40℃，50℃，60℃或70℃。根据本专利技术的另一个方面，本专利技术提出了一种制备用于Xofluza(BaloxavirMarvoxil)生产的中间体式Ⅵ所示的手性并环吡啶酮化合物的方法。一种制备式Ⅵ所示的手性并环吡啶酮化合物的方法，包括以下步骤：步骤(2)：式Ⅱ所示化合物、式Ш所示化合物，丙基磷酸酐(可以加入50％乙酸乙酯溶液，也可以不加)，在0℃～100℃反应，反应完毕，加入有机溶剂，过滤，任选经过纯化，得到式Ⅳ所示化合物和步骤(4)：式Ⅳ所示化合物、碱、有机溶剂和催化剂混合，在氢气氛围下，在0℃-100℃反应完毕，任选经过纯化，得到式Ⅵ所示化合物在一些实施方式中，一种制备式Ⅵ所示的手性并环吡啶酮化合物的方法，包括以下步骤：步骤(1)：将式I所示化合物与有机溶剂在一定的温度下混合，再加入活化试剂，在0℃-100℃搅拌反应完毕，经过后处理如蒸干溶剂，得到式Ⅱ所示化合物步骤(2)：式Ⅱ、式Ш所示化合物，丙基磷酸酐(可以加入50％乙酸乙酯溶液，也可以不加)，在0℃～100℃反应，反应完毕，加入有机溶剂，过滤，任选经过纯化，得到式Ⅳ所示化合物和步骤(4)：式Ⅳ所示化合物、碱、有机溶剂和催化剂混合，在氢气氛围下，在0℃-100℃反应完毕，任选经过纯化，得到式Ⅵ所示化合物上述步骤中，所述的式Ⅱ中LG可以是Cl，Br，甲氧基、乙氧基或其他烷氧基等离去基团；式Ⅲ、Ⅳ、Ⅵ所示化合物中R1、R2可以为甲基、乙基或其他烷基，苄基、烯丙基或其他烯基等羟基保护基。在一些实施方式中，R1、R2独立地为甲基、乙基、苄基或烯丙基。上述制备式Ⅵ所示的手性并环吡啶酮化合物的方法中，根据本专利技术的一些实施例，所述的步骤(1)中有机溶剂可以为二本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种制备式Ⅴ所示并环吡啶酮化合物消旋体或式Ⅵ所示手性并环吡啶酮化合物的方法，其特征在于，包括：步骤(2)：式Ⅱ、式Ⅲ所示化合物和丙基磷酸酐，在0℃～100℃反应，反应完毕，加入有机溶剂，过滤，任选经过纯化，得到式Ⅳ所示化合物

【技术特征摘要】
2018.05.15 CN 201810461709X1.一种制备式Ⅴ所示并环吡啶酮化合物消旋体或式Ⅵ所示手性并环吡啶酮化合物的方法，其特征在于，包括：步骤(2)：式Ⅱ、式Ⅲ所示化合物和丙基磷酸酐，在0℃～100℃反应，反应完毕，加入有机溶剂，过滤，任选经过纯化，得到式Ⅳ所示化合物还包括：步骤(3)：式Ⅳ所示化合物与有机溶剂冷却至-20℃～20℃，加入还原剂，再升温至-5℃～80℃搅拌，反应完毕，降至室温，加入水，除去溶剂，任选用C1-C8醇类溶剂纯化，得到式Ⅴ所示化合物或步骤(4)：式Ⅳ所示化合物、碱、有机溶剂和催化剂混合，在氢气氛围下，在0℃-100℃反应完毕，任选经过纯化，得到式Ⅵ所示化合物其中，LG是Cl，Br，甲氧基、乙氧基或其他烷氧基；R1和R2为烷基、取代烷基、苄基、烯丙基、芳香基，或其它羟基保护基。2.如权利要求1所述的方法，其特征在于所述的步骤(2)中有机溶剂为丙酮、乙腈或C1-C8醇类溶剂，或其组合；步骤(3)或步骤(4)中有机溶剂为丙酮、C1-C8的醇、四氢呋喃、甲苯、二氧六环，或其组合。3.如权利要求1所述的方法，其特征在于所述的步骤(2)中经过纯化得到式Ⅳ所示化合物，所述纯化包括过滤后滤液蒸干后加入水搅拌，再过滤后使用丙酮、乙腈或C1-C8醇类溶剂或其组合溶剂打浆，过滤，得到式Ⅳ所示化...

【专利技术属性】
技术研发人员：周自洪，孙国栋，曾丽华，韩小东，王仲清，袁希，许勇波，曾洁滨，罗忠华，黄芳芳，
申请(专利权)人：广东东阳光药业有限公司，乳源县永星技术服务有限公司，
类型：发明
国别省市：广东,44