KRASG12C的抑制剂制造技术

本申请披露了抑制KRas G12C的化合物，其药物组合物、制备方法和用途。药物组合物、制备方法和用途。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】KRAS G12C的抑制剂


[0001]本申请披露了用于抑制Kras G12C突变体蛋白的化合物(包括立体异构体、药学上可接受的盐)、其药物组合物、其制备方法，以及治疗Kras G12C介导的疾病或障碍的方法。

技术介绍

[0002]RAS是最为人熟知的癌基因之一。在人类中，三种RAS基因(HRAS、 KRAS和NRAS)编码四种高度同源的RAS蛋白(HRAS、KRAS
‑
4A、KRAS
‑
4B和 NRAS)。RAS蛋白是小GTP酶，它们作为二元分子开关发挥作用，参与细胞外生长和分化信号传导的转导。
[0003]RAS通常在与GDP结合的“关闭”状态和与GTP结合的“打开”状态之间循环。该循环受到几个因子调节。包括SOS1和SOS2在内的鸟嘌呤核苷酸交换因子(GEF)促进与GTP结合的RAS的交换和形成。同时，GTP酶活化蛋白(GAP) (例如NF
‑
1)促进GTP水解，并从而使RAS回到GDP结合的失活状态(Kessler等人,PNAS[美国国家科学院院刊],2019,116(32本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种具有式(I)的化合物：或其药学上可接受的盐、或其立体异构体，其中是单键或双键；L1和L2各自选自单键、
‑
CO
‑
NH
‑
、
‑
NH
‑
CO
‑
、
‑
O
‑
、
‑
NR
a
‑
、
‑
NR
a
(CH2)
m
‑
、
‑
S
‑
、
‑
(CH2)
m
‑
、
‑
O
‑
(CH2)
m
‑
、
‑
O
‑
CH(R
a
)
‑
、
‑
CH(R
a
)
‑
、
‑
CH(R
a
)(CH2)
m
‑
、
‑
(CH2)
m
‑
O
‑
、
‑
CO
‑
、
‑
SO2‑
、环亚烷基、氧杂环丁烷二基、四氢呋喃二基、四氢吡喃二基、氮杂环丁烷二基、吡咯烷二基、哌啶二基、或哌嗪二基；R1选自
‑
C1‑8烷基、
‑
C2‑8烯基、
‑
C2‑8炔基、
‑
NR
b
R
c
、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基，所述
‑
C1‑8烷基、
‑
C2‑8烯基、
‑
C2‑8炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基中的每个任选地被至少一个R6(在存在多于一个R6的情况下，每个R6彼此相同或不同)取代；R2选自
‑
NR
b
R
c
、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基，所述环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基中的每个任选地被至少一个R6(如
‑
(R6)
q
，其中在q大于1的情况下，每个R6相同或不同)取代；每个R6选自
‑
C1‑8烷基、卤素、羟基、氧代、
‑
C1‑8烷氧基、
‑
NR
b
R
c
、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基；所述
‑
C1‑8烷基、
‑
C1‑8烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基任选地被至少一个羟基、氨基、CN或环烷基、杂环基、芳基或杂芳基取代；R3选自氢、氧代、
‑
C1‑8烷基、
‑
C2‑8烯基、
‑
C2‑8炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基，所述
‑
C1‑8烷基、
‑
C2‑8烯基、
‑
C2‑8炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基中的每个任选地被卤素、羟基、
‑
C1‑8烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基取代；R5选自
‑
C1‑8烷基、
‑
C2‑8烯基、
‑
C2‑8炔基、氧代、
‑
NR
b
R
c
、
‑
CO
‑
NR
d
R
e
、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基、
‑
(CH2)
m
‑
CN、或氢；R4选自每个R
a
、R
b
和R
c
独立地是氢、氘(D)、氰基(CN)、卤素、羟基、
‑
C1‑8烷氧基、
‑
C1‑8烷基、
‑
C2‑8烯基、
‑
C2‑8炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、
‑
NR
d
R
e
、或
‑
CO
‑
NR
d
R
e
，所述
‑
C1‑8烷基、
‑
C2‑8烯基、
‑
C2‑8炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基中的每个任选地被R
f
取代；或(R
a
和R
b
)、或(R
a
和R
c
)与它们所附接的一个或多个原子一起形成4至6元环，所述环任选地被至少一个R
g
取代；每个R
f
选自卤素、羟基、氧代、
‑
C1‑8烷氧基、
‑
NR
d
R
e
、
‑
CO
‑
NR
d
R
e
、
‑
NR
d
‑
CO
‑
R
e
、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基，其中每个所述
‑
C1‑8烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基任选地被卤素、羟基或
‑
C1‑4烷基取代；R
d
、R
e
和R
g
各自独立地是氢、氘(D)、卤素、氧代、
‑
C1‑8烷基；每个所述
‑
C1‑8烷基任选地被至少一个卤素、氧代、CF3或
‑
COCH3取代；p、q和t独立地选自0、1、2、3或4；
每个m和n独立地是0、1、2、3、4、5或6。2.根据权利要求1所述的化合物，其中R1选自
‑
C2‑4烯基，5至6元碳环芳族环(如苯基)，7至12元双碳环(如萘、茚、或茚满)，10至15元三碳环(如芴、蒽、非那烯、菲)，包含选自N、O和S的至少一个杂原子并且其余环原子是碳的7至12元二环杂芳基；所述
‑
C2‑4烯基、5至6元碳环芳族环、7至12元双碳环、10至15元三碳环、和7至12元二环杂芳基中的每个任选地被至少一个R6(如
‑
(R6)
q
，其中在q大于1的情况下，每个R6相同或不同)取代，其中R6选自卤素、羟基、氧代、
‑
NR
b
R
c
、
‑
C1‑8烷基、
‑
C1‑8烷氧基、
‑
卤代C1‑8烷基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基；其中R
b
和R
c
独立地是氢、氘(D)、或
‑
C1‑8烷基。3.根据权利要求1或2中任一项所述的化合物，其中R1选自苯基、萘、茚满、芴、吲唑、二氢苊烯、喹啉、异喹啉、或吲哚，其中所述苯基、萘、茚满、芴、吲唑、二氢苊烯、喹啉、异喹啉、或吲哚任选地被至少一个R6取代，R6选自
‑
C1‑8烷基、
‑
C1‑8烷氧基、
‑
卤代C1‑8烷基、氧代、卤素、羟基、
‑
NH2、或C3‑6环烷基。4.根据权利要求1
‑
3中任一项所述的化合物，其中R1选自选自选自其中R6选自F、Br、Cl、OH、
‑
OCH3、氧代、CN、
‑
NH2、
‑
CF3、
‑
CF2H、CH2CH3、或CH3；并且其中q＝0、1或2。5.根据权利要求1
‑
4中任一项所述的化合物，其中R1选自
‑
CH＝CH2、
6.根据权利要求1
‑
5中任一项所述的化合物，其中R1选自选自
‑
CH＝CH2、7.根据权利要求1
‑
6中任一项所述的化合物，其中L1选自单键、
‑
CO
‑
NH
‑
、
‑
CH2‑
、
‑
CO
‑
、或
‑
CH(CH3)
‑
。8.根据权利要求1
‑
7中任一项所述的化合物，其中L2选自单键、
‑
O
‑
、
‑
O
‑
(CH2)
m
‑
、
‑
O
‑
CH(R
a
)
‑
、
‑
O
‑
CH(R
a
)
‑
(CH2)
m
‑
、亚环丙基、氮杂环丁烷二基、和
‑
NR
a
(CH2)
m
‑
，其中m＝1或2；并且R
a
选自氢、甲基、或氘(D)。9.根据权利要求1
‑
8中任一项所述的化合物，其中L2选自单键、
‑
O
‑
CH2‑
、
‑
O
‑
CH2CH2‑
、
‑
O
‑
CH2CH2CH2‑
、
‑
O
‑
、
‑
O
‑
CH(CH3)
‑
、
‑
NH
‑
CH2‑
、
‑
NH
‑
CH2CH2‑
、
‑
O
‑
CH(CH3)CH2‑
、其中星号*是指连接位置。
10.根据权利要求1
‑
9中任一项所述的化合物，其中R2选自选自
‑
NR
b
R
c
、其中每个R6选自卤素、羟基、
‑
C1‑8烷基、
‑
C1‑8烷氧基和杂环基，其中
‑
C1‑8烷基任选地被羟基或卤素取代；每个q是0、1、2或3；R
b
和R
c
独立地是氢、氘(D)、卤素、或
‑
C1‑8烷基。11.根据权利要求10所述的化合物，其中R6选自CH3、OH、CH2OH、F,
‑
CHF2、
‑
OCH3、Cl、或Br、或12.根据权利要求1
‑
11中任一项所述的化合物，其中R2选自选自(如)、(如)、13.根据权利要求1
‑
12中任一项所述的化合物，其中R2选自选自14.根据权利要求1
‑
13中任一项所述的化合物，其中R3选自氢、氧代、或
‑
C1‑8烷基。15.根据权利要求1
‑
14中任一项所述的化合物，其中选自选自16.根据权利要求1
‑
15中任一项所述的化合物，其中R4是R
a
选自氢、氘(D)、卤素(F、Cl、Br或I)、
‑
C1‑8烷基或
‑
C1‑8烷氧基，所述
‑
C1‑8烷基或
‑
C1‑8烷氧基任选...

【专利技术属性】
技术研发人员：季奇，喻超，王策，孙汉资，
申请(专利权)人：百济神州有限公司，
类型：发明
国别省市：