【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及西药，尤其涉及一种聚多巴胺包被混悬剂及其应用。
技术介绍
1、药物混悬剂是一种将难溶性固体药物以微粒状态分散在液体制剂中的药物剂型。混悬剂的制备过程包括将药物微粒分散在适当的分散介质中，形成非均匀的液体制剂。混悬剂主要存在物理稳定性问题，混悬剂中药物微粒分散度大，使混悬微粒具有较高的表面自由能而处于不稳定状态，其通常采用表面活性剂作为稳定剂，，以提高储存稳定性，但表面活性剂可能会导致药物突释；混悬剂的释药速度大多数是通过采用高疏水性前药衍生化来控制，这对药物本身化学性质有特定要求且涉及衍生化反应，，缺乏足够的通用性和简便性；混悬剂中的药物混悬颗粒长期处于水性环境中，如果药物结构中存在易氧化基团，则在储存过程中容易发生氧化降解，药品的化学稳定性差。
2、多巴胺能够在碱性环境下、酪氨酸酶催化作用下或通过电聚合等手段发生氧化反应并进行聚合形成聚多巴胺(pda)。pda包被近基底侧能以π-π键或氢键与疏水固体物料表面结合，近水侧可与水广泛形成氢键从而将疏水表面改性成亲水表面，因此pda具有疏水性固体表面改性能力。pda还具有抗氧化性、ph敏感性、光热特性等，在药剂学领域通常应用于活性成分缓释、抗肿瘤药物递送促进、创口愈合涂层、生物传感器涂层等。
3、目前已开发了介孔聚多巴胺药物纳米颗粒(载药微球系统rcgd423@mpda)用于治疗骨关节炎，其施用方式为rcgd423@mpda+透明质酸钠注射液，实现了28天的长效稳定释放，但上述药物中聚多巴胺是颗粒基质，药物是吸附在聚多巴胺表面，其载药量十分有限。
4、因此，迫切需要开发一种能够解决现有药物混悬剂所存在的不足的新型混悬剂。
技术实现思路
1、为了克服现有技术中存在的至少一个问题：解决混悬剂现有释药速度控制手段缺乏通用性和简便性的问题、解决混悬剂现有稳定手段中常用的表面活性剂类稳定剂可能加剧突释的问题、解决药物结构中存在易氧化基团的情况下药物易发生氧化降解及化学稳定性差的问题、解决载药量有限的问题，本专利技术将聚多巴胺包被在药物混悬颗粒表面能够作为混悬剂的物理稳定层、抗氧化层和控释层，提高混悬颗粒的物理稳定性，提高易氧化药物的化学稳定性，减小突释，延长药物局部或全身浓度维持时间。
2、为实现上述目的，本专利技术采用如下技术方案：
3、本专利技术的第一个方面是提供一种聚多巴胺包被混悬剂，，其包括微米级药物混悬颗粒以及包被于所述微米级药物混悬颗粒表面的聚多巴胺，所述药物选自非甾体类药物、甾体类药物、羟甲基戊二酰辅酶a还原酶抑制剂、免疫抑制剂、避孕类药物、抗病毒类药物。
4、进一步地，所述非甾体类药物包括美洛昔康、丹皮酚；；所述甾体类药物包括可的松、氢化可的松、泼尼松、地塞米松、曲安奈德、醋酸曲安奈德、倍他米松；所述羟甲基戊二酰辅酶a还原酶抑制剂包括辛伐他汀；所述免疫抑制剂包括环孢素a；所述避孕类药物包括依托孕烯、左炔诺孕酮；所述抗病毒类药物包括卡博特韦、利匹韦林。
5、进一步地，所述药物选自依托孕烯、丹皮酚、美洛昔康、地塞米松、醋酸曲安奈德。
6、进一步地，所述微米级药物混悬颗粒的粒径包括以下参数中的至少一种：d10为0.8～4μm，d50为1～30μm，d90为5～200μm；优选，d10为1～2μm，d50为1～20μm，d90为5～150μm。
7、进一步地，所述聚多巴胺包被混悬剂中药物的载药量为50～80wt％。在一具体实施方案中，药物为依托孕烯，其载药量为73wt％。
8、进一步地，所述聚多巴胺包被混悬剂的制备方法，其包括步骤：将药物或其药学上可接受的盐、多巴胺或其药学上可接受的盐以预定比例分散在缓冲液中，加入研磨珠，以行星式球磨仪在预定转速下研磨预定时间后，分离、复悬，获得所述聚多巴胺包被混悬剂。
9、进一步地，所述药物的药学上可接受的盐为钠盐、钾盐或钙盐。
10、进一步地，所述多巴胺的药学上可接受的盐为盐酸盐、硫酸盐或磷酸盐，优选多巴胺的药学上可接受的盐为盐酸盐。
11、进一步地，所述药物或其药学上可接受的盐与多巴胺或其药学上可接受的盐的质量比为1：0.5～10。
12、进一步地，将药物与盐酸多巴胺分散在缓冲液中，所述药物与盐酸多巴胺的质量比为1：1～5；优选药物为依托孕烯、丹皮酚、美洛昔康、地塞米松或醋酸曲安奈德，其与盐酸多巴胺的质量比可为1：1、1：2、1：4、1：5等。
13、进一步地，所述缓冲液的ph为6～10，选自碳酸氢钠溶液、磷酸盐缓冲液、tris缓冲液中的一种或多种；优选，所述缓冲液选自1～10mg/ml碳酸氢钠溶液，0.01～0.1m磷酸盐缓冲液或0.01～0.1m tris缓冲液中的一种或多种；更优选，所述缓冲液为4mg/ml碳酸氢钠溶液。
14、进一步地，所述药物与缓冲液的分散比例为1～100mg药物/ml缓冲液；优选，分散比例为5～40mg药物/ml缓冲液；更优选，分散比例为7～20mg药物/ml缓冲液；具体地，可为7.5mg、7.52mg、9mg、12mg、15.4mg药物/ml缓冲液。
15、进一步地，所述研磨珠的加入量为所述缓冲液体积的1～10倍，所述研磨珠的材质选自二氧化锆或玛瑙，所述研磨珠的直径选自0.1～2mm；优选，述研磨珠的加入量为所述缓冲液体积的2～5倍，所述研磨珠的材质为二氧化锆，所述研磨珠的直径选自0.5～1mm；更优选，所述研磨珠的加入量为所述缓冲液体积的3倍，所述研磨珠的材质为二氧化锆，所述研磨珠的直径为1mm。
16、进一步地，所述行星式球磨仪的运行参数为：100～1000rpm，正反交替研磨1～5h，所述正反交替研磨为研磨2～8分钟/停止2～8分循环进行；优选，所述行星式球磨仪的运行参数为：200～400rpm，正反交替研磨2～4h，所述正反交替研磨为研磨3～6分钟/停止3～6分循环进行；更优选，所述行星式球磨仪的运行参数为：300rpm，正反交替研磨3h，所述正反交替研磨为研磨5分钟/停止5分循环进行。上述研磨参数的优化保证了获得的药物粒径为微米级，其直径原远大于目前制备的纳米级药物，现有技术中纳米级药物大概3天就释放了大部分，而本专利技术中聚多巴胺包被有效阻碍小分子物质的释放，使得其药物缓释效果十分优异，可达到30天以上。
17、进一步地，所述分离的步骤包括：以装有水系滤膜的抽滤漏斗分离出不溶物；优选，水系滤膜的孔径为0.22μm或0.45μm。
18、进一步地，所述复悬的步骤包括：以足量纯水淋洗分离获得的不溶物除去未聚合单体后，以亲水性溶液复悬；优选，所述亲水性溶液为生理盐水、等渗磷酸盐缓冲液或以氯化钠调节等渗的亲水性高分子溶液，所述以氯化钠调节等渗的亲水性高分子溶液包括0.1～2w/v％羧甲基纤维素钠；更优选，所述亲水性溶液为生理盐水。
19、可理解的是，上述混悬剂的制备方法也可将为本领域其他的方法，例如分离后获得的聚多巴胺包被微米级药物颗粒进行干燥、冻干得本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种聚多巴胺包被混悬剂，其特征在于，所述聚多巴胺包被混悬剂包括微米级药物混悬颗粒以及包被于所述微米级药物混悬颗粒表面的聚多巴胺，所述药物选自非甾体类药物、甾体类药物、羟甲基戊二酰辅酶A还原酶抑制剂、免疫抑制剂、避孕类药物、抗病毒类药物。
2.根据权利要求1所述的一种聚多巴胺包被混悬剂，其特征在于，所述非甾体类药物包括美洛昔康、丹皮酚；所述甾体类药物包括可的松、氢化可的松、泼尼松、地塞米松、曲安奈德、醋酸曲安奈德、倍他米松；所述羟甲基戊二酰辅酶A还原酶抑制剂包括辛伐他汀；所述免疫抑制剂包括环孢素A；所述避孕类药物包括依托孕烯、左炔诺孕酮；所述抗病毒类药物包括卡博特韦、利匹韦林。
3.根据权利要求1所述的一种聚多巴胺包被混悬剂，其特征在于，所述药物选自依托孕烯、丹皮酚、美洛昔康、地塞米松、醋酸曲安奈德。
4.根据权利要求1所述的一种聚多巴胺包被混悬剂，其特征在于，所述微米级药物混悬颗粒的粒径包括以下参数中的至少一种：D10为0.8～4μm，D50为1～30μm，D90为5～200μm；和/或，所述聚多巴胺包被混悬剂中药物的载药量为50～80wt
5.根据权利要求1所述的一种聚多巴胺包被混悬剂，其特征在于，所述聚多巴胺包被混悬剂的制备方法包括步骤：将药物或其药学上可接受的盐、多巴胺或其药学上可接受的盐以预定比例分散在缓冲液中，加入研磨珠，以行星式球磨仪在预定转速下研磨预定时间后，分离、复悬，获得所述聚多巴胺包被混悬剂。
6.根据权利要求5所述的一种聚多巴胺包被混悬剂，其特征在于，所述药物的药学上可接受的盐为钠盐、钾盐或钙盐，所述多巴胺的药学上可接受的盐为盐酸盐、硫酸盐或磷酸盐；和/或，所述药物或其药学上可接受的盐与多巴胺或其药学上可接受的盐的质量比为1：0.5～10；
7.根据权利要求6所述的一种聚多巴胺包被混悬剂，其特征在于，将药物与盐酸多巴胺分散在缓冲液中，所述药物与盐酸多巴胺的质量比为1：1～5；；
8.根据权利要求7所述的一种聚多巴胺包被混悬剂，其特征在于，所述药物与盐酸多巴胺的质量比为1：1、1：2或1：4，所述药物为依托孕烯、丹皮酚、美洛昔康、地塞米松或醋酸曲安奈德；
9.一种如权利要求1～8中任一项所述的聚多巴胺包被混悬剂作为混悬型长效注射剂的应用。
10.根据权利要求9所述的应用，其特征在于，所述混悬型长效注射剂用于局部注射或全身注射。
...【技术特征摘要】
1.一种聚多巴胺包被混悬剂，其特征在于，所述聚多巴胺包被混悬剂包括微米级药物混悬颗粒以及包被于所述微米级药物混悬颗粒表面的聚多巴胺，所述药物选自非甾体类药物、甾体类药物、羟甲基戊二酰辅酶a还原酶抑制剂、免疫抑制剂、避孕类药物、抗病毒类药物。
2.根据权利要求1所述的一种聚多巴胺包被混悬剂，其特征在于，所述非甾体类药物包括美洛昔康、丹皮酚；所述甾体类药物包括可的松、氢化可的松、泼尼松、地塞米松、曲安奈德、醋酸曲安奈德、倍他米松；所述羟甲基戊二酰辅酶a还原酶抑制剂包括辛伐他汀；所述免疫抑制剂包括环孢素a；所述避孕类药物包括依托孕烯、左炔诺孕酮；所述抗病毒类药物包括卡博特韦、利匹韦林。
3.根据权利要求1所述的一种聚多巴胺包被混悬剂，其特征在于，所述药物选自依托孕烯、丹皮酚、美洛昔康、地塞米松、醋酸曲安奈德。
4.根据权利要求1所述的一种聚多巴胺包被混悬剂，其特征在于，所述微米级药物混悬颗粒的粒径包括以下参数中的至少一种：d10为0.8～4μm，d50为1～30μm，d90为5～200μm；和/或，所述聚多巴胺包被混悬剂中药物的载药量为50～80wt％。
5.根据权利要求1所述的一种聚多巴胺...
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