伊格列净中间体的制备方法技术

本发明专利技术公开了伊格列净中间体的制备方法，包括2‑(3‑苯并[B]噻吩‑2‑基甲基‑4‑氟‑苯基)‑3,4,5‑三‑三甲基硅氧基‑6‑三甲基硅氧基甲基‑四氢‑吡喃‑2‑醇(化合物3)以及(1S)‑2,3,4,6‑四乙酰氧基‑1,5‑脱水‑1‑[3‑(1‑苯并噻吩‑2‑基甲基)‑4‑氟苯基]‑D‑山梨糖醇(化合物6)的具体制备方法；其中，在控制反应液温度不高于‑60℃的前提下，应当尽快滴加正丁基锂，正丁基锂的滴加速度越快，化合物3的F邻位取代的副产物越少，保证所得化合物3的纯度，并直接影响了最后所得化合物6的收率，本发明专利技术经放大无放大效应，适于工业化生产。

Isaglidole net intermediate preparation method

The invention discloses a method for preparing isaglidole net intermediates, including 2 (3 benzo [B] thiophene 2 methyl 4 fluorine phenyl) 3,4,5 three three methyl siloxy 6 three methyl silicone methyl four hydrogen alcohol (2 pyran compound 3) and 2,3,4,6 (1S) four acetoxy 1,5 1 [3 dehydration (1 benzothiophene 2 methyl) phenyl] 4 fluorine D sorbitol (compound 6) specific preparation method; among them, in the premise of controlling the temperature response the liquid is not higher than 60 DEG C, should as soon as possible dropping butyl lithium, dropping butyl lithium faster, by-product of compound 3 F ortho substituted less, to ensure the purity of obtained compounds 3, and directly influence the yield of 6 at the end of the compound, the invention is amplified without amplification effect that is suitable for industrialized production.

【技术实现步骤摘要】
伊格列净中间体的制备方法
本专利技术涉及一种医药中间体的制备方法。属于医药

技术介绍
(1S)-2,3,4,6-四乙酰氧基-1,5-脱水-1-[3-(1-苯并噻吩-2-基甲基)-4-氟苯基]-D-山梨糖醇是合成伊格列净L-脯氨酸(IpragliflozinL-Proline)的关键中间体，后者是SGLT2抑制剂的重要代表性药物，主要用于2型糖尿病的治疗。专利申请EP2105442A1公开了(1S)-2,3,4,6-四乙酰氧基-1,5-脱水-1-[3-(1-苯并噻吩-2-基甲基)-4-氟苯基]-D-山梨糖醇的一种制备方法，具体步骤如下：上述制备方法存在以下问题：(1)在制备化合物3时，会产生大量的F邻位取代的副产物；(2)在制备化合物5时，使用了吡啶，毒性较大；(3)在脱甲氧基制备化合物6时使用了三氟甲磺酸，有可能产生遗传毒性物质，不适用于医药领域。而化合物6的纯度会直接影响下一步制备所得(1S)-1,5-脱水-1-C-[3-[(1-苯并噻吩-2-基)甲基]-4-氟苯基]-D-葡糖醇的纯度，进而影响终产物原料药的质量。
技术实现思路
本专利技术的目的是为克服上述现有技术的不足，提供伊格列净中间体的制备方法。为实现上述目的，本专利技术采用下述技术方案：2-(3-苯并[B]噻吩-2-基甲基-4-氟-苯基)-3,4,5-三-三甲基硅氧基-6-三甲基硅氧基甲基-四氢-吡喃-2-醇(化合物3)的制备方法，是将2-(5-溴-2-氟苄基)苯并噻吩(化合物1)溶于有机溶剂Ⅰ中，降温至-60～-70℃，惰性气体或氮气保护下，在控制反应液温度不高于-60℃的前提下，尽快滴加正丁基锂的正己烷溶液，并于-60～-70℃保温0.5～1小时，之后滴加2,3,4,6-四-O-三甲基硅基-D-葡萄糖酸内酯(化合物2)，滴加过程中控制反应液温度不高于-60℃，-60～-70℃加成反应5～6小时，即得。反应式如下：优选的，2-(5-溴-2-氟苄基)苯并噻吩、正丁基锂和2,3,4,6-四-O-三甲基硅基-D-葡萄糖酸内酯的配比为22g：0.07875mol：36.8g。优选的，惰性气体为氩气。优选的，有机溶剂Ⅰ为四氢呋喃和甲苯的混合液，两者的体积比为1：10。优选的，正丁基锂的浓度为2.5mol/L，其滴加速率为3滴/秒。优选的，化合物2溶于甲苯后进行滴加，化合物2和甲苯的质量体积比为36.8g：20mL。优选的，化合物2的滴加时间为10～60分钟。(1S)-2,3,4,6-四乙酰氧基-1,5-脱水-1-[3-(1-苯并噻吩-2-基甲基)-4-氟苯基]-D-山梨糖醇的制备方法，包括步骤：(1)按照前述方法制备2-(3-苯并[B]噻吩-2-基甲基-4-氟-苯基)-3,4,5-三-三甲基硅氧基-6-三甲基硅氧基甲基-四氢-吡喃-2-醇(化合物3)；(2)加入酸化剂，0～10℃反应16～20小时，化合物3经酸化反应，得化合物4；(3)加入缚酸剂和乙酸酐，5～15℃反应4～5小时，化合物4经乙酰化反应，得化合物5；(4)加入有机溶剂Ⅱ和三乙基硅烷，-5～5℃下滴加三氟化硼乙醚，0～10℃反应3～5小时，脱甲氧基，得(1S)-2,3,4,6-四乙酰氧基-1,5-脱水-1-[3-(1-苯并噻吩-2-基甲基)-4-氟苯基]-D-山梨糖醇(化合物6)；反应式如下：优选的，2-(5-溴-2-氟苄基)苯并噻吩、正丁基锂、2,3,4,6-四-O-三甲基硅基-D-葡萄糖酸内酯、酸化剂、缚酸剂、乙酸酐、三乙基硅烷、三氟化硼乙醚的配比为22g：0.07875mol：36.8g：18.8g：41.6g：38.5g：39.8g：34.0g。优选的，步骤(2)中的酸化剂为浓硫酸，具体方法是：使用玻璃反应釜，向步骤(1)所得反应体系中依次加入甲醇和浓硫酸，缓慢升温至0～10℃反应；甲醇和浓硫酸的质量比为87：18.8。优选的，步骤(2)中的酸化剂为浓硫酸，具体方法是：使用不锈钢釜(适合低温反应)，向步骤(1)所得反应体系中依次加入甲醇和第一部分浓硫酸，缓慢升温至-5～-15℃，转入搪瓷釜(不耐低温)，再加入第二部分浓硫酸，0～10℃反应；甲醇、第一部分浓硫酸和第二部分浓硫酸的质量比为87：4：14.8。进一步优选的，所述浓硫酸的质量分数为98％。优选的，步骤(3)中的缚酸剂为三乙胺，具体方法是：向步骤(2)所得反应体系中加入三乙胺、DMAP(4-二甲氨基吡啶，催化剂)和乙酸酐，三乙胺、DMAP和乙酸酐的质量比为41.6：1.7：38.5。优选的，步骤(4)中的有机溶剂Ⅱ为乙腈，乙腈与三乙基硅烷的体积质量比为100mL：39.8g。优选的，步骤(4)还包括精制步骤，是将所得化合物6粗品加入乙醇中，加热至50～60℃，搅拌1小时，再降温至0～10℃，搅拌2小时，过滤，减压干燥至少6小时，得化合物6精制品。进一步优选的，化合物6粗品与乙醇的质量体积比为20g：100mL。进一步优选的，减压干燥条件为50～60℃、真空度-0.09Mpa以上。本专利技术的有益效果：1、步骤(1)，化合物1和化合物2反应制备化合物3的过程中，会产生F邻位取代的杂质，其结构式如下：在控制反应液温度不高于-60℃的前提下，应当尽快滴加正丁基锂，其滴加速率基本控制在3滴/秒，5分钟左右滴毕，放大生产后，滴加时间可适当延长。通常在使用正丁基锂促进羰基和卤代物的加成反应时，正丁基锂的滴加速度越慢，反应效果会越好，但是在本专利技术中，正丁基锂的滴加速度越快，F邻位取代的副产物反而越少，在某种程度上克服了正丁基锂使用的技术偏见。应当注意的是，化合物3的F邻位取代的副产物多必然相应的所得化合物4的F邻位取代的副产物多，由于化合物3中的TMS保护基并不稳定，在HPLC检测过程中易脱保护基，故本专利技术中检测化合物4的HPLC情况，其可直接反映化合物3的纯度情况。通过对化合物4的HPLC检测可以发现，提高正丁基锂的滴加速度，能将F邻位取代的副产物的比例由25％降至2％。2、步骤(2)，酸化制备化合物4时，选择了硫酸-甲醇体系，避免现有技术中盐酸-乙酸乙酯-甲醇体系容易挥发带来的投料不精确的问题。3、步骤(3)，乙酰化制备化合物5时，采用三乙胺作为缚酸剂，降低了毒性。4、步骤(4)，去甲氧基反应制备化合物6时，采用三氟化硼乙醚-三乙基硅烷体系，与现有技术相比，使用三氟化硼乙醚代替三氟甲磺酸可以有效避免遗传毒性，三乙基硅烷代替叔丁基二甲基硅烷也能降低成本。5、在反应过程和精制步骤中，前期生成的F邻位取代的副产物逐渐被精制除去，直接影响了最后所得化合物6的收率，使得化合物6的收率较低。6、本专利技术经放大无放大效应，适于工业化生产。附图说明图1为实施例1步骤(2)制备化合物4的HPLC图；图2为实施例2制备所得化合物6的HPLC图；图3为对比例1步骤(2)制备化合物4的HPLC图；图4为对比例2步骤(2)制备化合物4的HPLC图。具体实施方式下面结合实施例对本专利技术进行进一步的阐述，应该说明的是，下述说明仅是为了解释本专利技术，并不对其内容进行限定。实施例1：(1S)-2,3,4,6-四乙酰氧基-1,5-脱水-1-[3-(1-苯并噻吩-2-基甲基)-4-氟苯基]-D-山梨糖醇的制备方法，包括步骤：(1)向反应瓶加入四氢呋喃22mL、甲苯220本文档来自技高网...

【技术保护点】
2‑(3‑苯并[B]噻吩‑2‑基甲基‑4‑氟‑苯基)‑3,4,5‑三‑三甲基硅氧基‑6‑三甲基硅氧基甲基‑四氢‑吡喃‑2‑醇的制备方法，其特征在于，是将2‑(5‑溴‑2‑氟苄基)苯并噻吩溶于有机溶剂Ⅰ中，降温至‑60～‑70℃，惰性气体或氮气保护下，在控制反应液温度不高于‑60℃的前提下，尽快滴加正丁基锂的正己烷溶液，并于‑60～‑70℃保温0.5～1小时，之后滴加2,3,4,6‑四‑O‑三甲基硅基‑D‑葡萄糖酸内酯，滴加过程中控制反应液温度不高于‑60℃，‑60～‑70℃加成反应5～6小时，即得。

【技术特征摘要】
1.2-(3-苯并[B]噻吩-2-基甲基-4-氟-苯基)-3,4,5-三-三甲基硅氧基-6-三甲基硅氧基甲基-四氢-吡喃-2-醇的制备方法，其特征在于，是将2-(5-溴-2-氟苄基)苯并噻吩溶于有机溶剂Ⅰ中，降温至-60～-70℃，惰性气体或氮气保护下，在控制反应液温度不高于-60℃的前提下，尽快滴加正丁基锂的正己烷溶液，并于-60～-70℃保温0.5～1小时，之后滴加2,3,4,6-四-O-三甲基硅基-D-葡萄糖酸内酯，滴加过程中控制反应液温度不高于-60℃，-60～-70℃加成反应5～6小时，即得。2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，2-(5-溴-2-氟苄基)苯并噻吩、正丁基锂和2,3,4,6-四-O-三甲基硅基-D-葡萄糖酸内酯的配比为22g：0.07875mol：36.8g。3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，有机溶剂Ⅰ为四氢呋喃和甲苯的混合液，两者的体积比为1：10。4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，正丁基锂的浓度为2.5mol/L，其滴加速率为3滴/秒。5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，化合物2溶于甲苯后进行滴加，化合物2和甲苯的质量体积比为36.8g：20mL。6.(1S)-2,3,4,6-四乙酰氧基-1,5-脱水-1-[3-(1-苯并噻吩-2-基甲基)-4-氟苯基]-D-山梨糖醇的制备方法，包括步骤：(1)按照权利要求1～5中任一项所述的制备方法制备2-(3-苯并[B]噻吩-2-基甲基-4-氟-苯基)-3,4,5-三-三甲基硅氧基-6-三...

【专利技术属性】
技术研发人员：高长彬，吕志涛，姚松芝，马亮，
申请(专利权)人：山东诚创医药技术开发有限公司，
类型：发明
国别省市：山东,37