一种达格列净的制备方法技术

本发明专利技术属于医药化工领域，具体涉及一种达格列净的制备方法，采用2,3,4,6-α-D-吡喃葡萄糖四乙酰酸酯为原料，经过磺酰化反应、亲核取代反应、去乙酰基反应三个反应过程得到达格列净。本发明专利技术具有反应条件温和，工艺流程简单合理，反应时间短、后处理简单、产品质量高、产率高等优点。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于医药化工领域，具体设及。
技术介绍
达格列净（dapagliflozin，ForxigaTM)化学名称为（2S，3R，4R，5S， 6R) -2--6-径甲基四氨-2H- [I比喃-3,4, 5-二醇。它是由 百时美施贵宝和阿斯利康公司联合开发的一种新型的抗糖尿病药物，于2012年11月12日 被欧洲药品管理局（EMA)批准上市，是第1个获准上市用于治疗2型糖尿病的SGLT2抑制 剂。FDA于2014年1月8日宣布，批准将达格列净用于2型糖尿病的治疗，同时要求生产商 就药物相关风险开展上市后研究。 肾功能正常的成人每日大概经肾小球滤过ISOg的葡萄糖，几乎全部的葡萄糖在 肾小管被重吸收，该过程由钢-葡萄糖协同转运蛋白（SGLTs)实现。S化T2是一种低亲和 力、高容量的转运载体，在肾小管近曲小管细胞刷状缘近Sl段特异表达，介导了 90%滤过 葡萄糖的重吸收。达格列净选择性和强效地抑制SGLT2,阻断近曲小管对葡萄糖的重吸收， 增加葡萄糖在尿液中的排泄，从而降低血糖，运种降糖机制不依赖膜岛素的作用。 达格列净的结构如下式（式V)所示： 达格列净 现有技术中关于该式V的合成路线主要有W下两种： (1)国际专利W003/099836A1 及J.Med.Chem. 2008, 51，1145 - 1149 报道了达格列 净的合成工艺。通过2, 3, 4, 6-四-0-S甲基娃基-D-葡萄糖酸内醋通过加成、脱径基和上 保护等步骤得到达格列净，反应路线如下： (2)Lemaire等人报道了通过2, 3, 4, 6-0-四特戊酷基-a-漠代化喃葡萄糖为起始 原料，经过偶联反应制得重要中间体，（化g.Lett.，Vol. 14,No. 6, 2012)通过运个中间体再 进行水解即可W得到达格列净。[001引 （3)国际专利W02010022313报道了另一条达格列净的合成工艺。通过 2, 3, 4, 6-四-O-S甲基娃基-D-葡萄糖酸内醋通过加成、脱甲氧基步骤得到达格列净粗品， 再与k脯氨酸共晶纯化，再游离出达格列净纯品。 W上=种合成达格列净的路线都具有一定的缺点，如：在低溫下（-78°C)进行偶 联反应W后，加入无水甲醇处理，转化为甲氧基化合物（7)，然后还原脱甲氧基化反应，反应 路线较长，工艺繁琐，产物纯度不高，路线总收率低，不易精制；采用葡萄糖酸内醋为原料， 在后续提纯工艺中需要对粗品进行衍生化，衍生化增加了反应的操作步骤，不利于提高反 应收率；需要使用到高危险性的正下基裡；反应条件苛刻需要-78°C低溫，反应过程中易产 生杂质，不利于后续的产品提纯；合成中用到漠化锋吸湿性特别强，不利于放大和操作；原 材料如2, 3, 4, 6-0-四特戊酷基-a-漠代化喃葡萄糖价格昂贵且不容易获得；后处理步骤 繁琐等。因此在某种程度上都不利于工业化生产。 其他的文献中对达格列净也有报道，例如： 中国专利CN104496952A:采用面代苯衍生物和2, 3, 4, 6,-四乙酷氧基-a-D-化 喃葡萄糖漠化物为原料，省去了原方法中的还原反应和乙酷基化反应，缩短了反应工艺步 骤，提高了总收率。将苯裡试剂制备成反应较溫和的铜裡试剂或格氏试剂中间体，减少了副 产物的产生，纯度提高至99. 93%，杂质均控制在0. 05%W下，但是反应仍用到正下基裡， 反应需要-40°C甚至更低的溫度，操作步骤繁琐，不利于工业化生产。 中国专利CN104059041A: ^径基保护的ALPHA-D-漠代化喃葡萄糖为起始原料， 与面代苯衍生物制成的格式试剂，在钻催化剂和配体存在下进行反应得到达格列净高级中 间体。该反应操作简单，成本低廉，省去了原方法中的还原反应和乙酷基化反应，缩短了反 应工艺步骤，反应条件也比较溫和，但是该反应收率最高才达到84%，仍有待提高。通过试 验发现该反应得到的高级中间体产物纯度低，杂质含量高，后处理困难。 本专利技术采用2, 3, 4, 6-a-D-化喃葡萄糖四乙酷酸醋为原料，经过横酷化反应、亲 核取代反应、去乙酷基反应=个反应过程得到达格列净。本专利技术具有反应条件溫和，工艺流 程简单合理，反应时间短、后处理简单、产品质量高、产率高等优点。
技术实现思路
本专利技术的目的是克服现有合成方法中存在的缺陷，提供一种工艺简单，生产成本 低，产品纯度和收率高的达格列净的制备方法。 本专利技术所述问题是通过W下技术方案解决的： ，其特征在于其包括如下步骤： a、将化合物I与横酷氯试剂在媒介和催化剂的作用下，进行横酷化反应，生成化 合物II;b、化合物II与化合物III的格氏试剂用Lewis酸作为催化剂进行反应制得化合 物IV。 C、化合物IV在催化剂和溶剂的作用下，加热回流，进行脱乙酷基保护得到化合物 V。本专利技术的合成路线如下： 优选的，步骤a中所述的横酷氯试剂为甲基横酷氯或对甲苯横酷氯。 优选的，步骤a中所述媒介为Ag2〇,所述催化剂为KI。 优选的，步骤a中各物质的摩尔质量比为n(横酷氯试剂）：n(Ag2〇) :n(化合物 I) :n〇a)= 1. 4:1. 5:1. 0:0. 3。 优选的，步骤b中所述的化合物III的格氏试剂为化合物III与正下基氯化儀或 异丙基氯化儀发生交换反应而制得的格式试剂。 优选的，步骤b中所述的LewiS酸包括氯化侣、氯化铁、氯化锋、=氣化棚、五氯化 妮、四氯化铁、四氯化锡，优选四氯化锡。 优选的，步骤C中所述的催化剂为二下基氧化锡，溶剂为甲醇。 优选的，步骤C中所述的催化剂与化合物IV的摩尔用量比为1:2。 优选的，步骤C中所述的加热溫度90-110°C。 相对于现有技术，本专利技术的优点是： (1)本专利技术的制备达格列净的方法，合成路线大为缩短，仅有=步，简化了操作工 艺，反应条件较为溫和，后处理简便易行，得到的达格列净纯度高，更适合工业化生产要求， 不仅节省生产时间和劳动成本，而且降低了生产成本，大幅度提高了反应的收率。[003引似在制备化合物（IV)时，本路线采取先将化合物（I)WAg20为媒介，KI为催化 剂，通过控制各反应物质的量，进行横酷化反应，得到的化合物（II)中的横酷基更易离去， 提局了反应收率； (3)步骤b中化合物II与化合物III的格式试剂用Lewis酸作为催化剂进行反应 制得化合物IV。尤其采用无水四氯化锡作为催化剂，反应的立体选择性好，收率达97%。 (4)步骤C中采用W二下基氧化锡为催化剂，甲醇作溶剂脱乙酷基保护基的方法， 在溫和条件下脱除糖巧乙酷基，方法简单，反应时间短，产率高。通过对反应溶剂、时间和稳 定等条件控制，缩短了反应时间，提高了反应收率。【具体实施方式】 W下结合实施例对本专利技术作进一步详述。[004引实施例1 :化合物II的合成将 10. 12g巧0. 8mmol)Mscl溶于 250mlCH2CI2中，加入 20. 42g(100. 5mmol)新制的 A拓0,室溫揽拌数分钟后，依次加入10. 26g(70mmol)化合物I和3. 5g(20.ImmoDKI，室溫揽 拌化。TLC检测反应进程，反应完毕减压当前第1页1 2 本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种达格列净的制备方法，其特征在于其包括如下步骤：a、将化合物Ⅰ与磺酰氯试剂在媒介和催化剂的作用下，进行磺酰化反应，生成化合物II；b、化合物II与化合物III的格氏试剂用Lewis酸作为催化剂进行反应制得化合物IV；c、化合物IV在催化剂和溶剂的作用下，加热回流，进行脱乙酰基保护得到化合物V；本专利技术的合成路线如下：

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：陈雨，吕会会，王依健，
申请(专利权)人：山东罗欣药业集团股份有限公司，
类型：发明
国别省市：山东;37