一种达格列净的制备方法技术

本发明专利技术涉及一种达格列净的制备方法，本发明专利技术中将化合物2与苯乙醚混合后滴入悬浮的三氯化铝溶液中，生成的邻位异构体杂质小于1％。本发明专利技术中使化合物4先与丁基锂反应，生成下式化合物5，然后化合物5再与化合物1进行反应，避免了磺酸酯类基因毒性杂质的产生，从而在一定程度上提高了原料的利用率，避免了后处理繁琐的问题，且提高了产物的纯度及收率；本发明专利技术中使用硼氢化物和硫酸对化合物6进行还原，使还原反应和脱保护同时进行，大大减少了污染；本发明专利技术所采用的原料及试剂价格相对便宜，成本低廉，且整个制备过程反应条件温和、操作简单安全，便于实现工业化生产。

【技术实现步骤摘要】
一种达格列净的制备方法
本专利技术涉及化合物的合成
，具体指一种达格列净的制备方法。
技术介绍
达格列净(dapagliflozin，ForxigaTM)化学名称为(1S)-1,5-脱水-1-C-[4-氯-3-[(4-乙氧基苯基)甲基]苯基]-D-葡萄糖醇，结构式为它是由百时美施贵宝和阿斯利康公司联合开发的一种新型的抗糖尿病药物，是一种期望在肾中的钠-依赖性葡萄糖转运蛋白SGLT2抑制剂。达格列净的作用机制是阻断葡萄糖在肾脏的重吸收、从而将体内过多的葡萄糖经由尿液排出，在达到降低血糖的同时进一步减轻患者的体重。目前已经公开的达格列净的合成路线有以下几条：路线1：上述路线由文献J.Med.Chem.2014,57,1236-1251andreferencescitedinthereof报道，该线路对酚羟基的保护过于繁琐，脱甲氧基时易产生杂质，还原羰基采用的方法不安全，且该线路规模生产难度较大，不便于进行工业化生产。路线2：上述路线由专利EP1506211B1公布，该线路还原羰基和甲氧基时均用到三乙基硅烷和三氟化硼乙醚溶液，污染大、操作危险，很大程度上导致了生产成本升高。路线3：专利WO2013152476A等报道了上述线路，该线路以2-氯-5-碘苯甲酸为起始原料，通过格式反应连接侧链和母核。2-氯-5-碘苯甲酸的价格是2-氯-5-溴苯甲酸的八倍，该线路显然要比2-氯-5-溴苯甲酸为起始原料的要高，且该线路特征杂质副产物A和副产物B可能难以精制，导致原料的利用率低下。路线4：Lemaire等人(OrganicLetters,2012,vol.14,1480-1483)报道了由2,3,4,6-O-四特戊酰基-ALPHA-D-溴代吡喃葡萄糖为起始原料，经过一步偶联制得关键中间体的路线，该路线相对于原研路线缩短了步骤，但2,3,4,6-O-四特戊酰基-ALPHA-D-溴代吡喃葡萄糖价格较葡萄糖酸内酯价格高，使用的锌试剂和锂试剂用量较大、要求较高，导致生产成本极高，产业化生产难度较大。路线5：该线路中1,6-脱水-β-D-葡萄糖的价格一般为200RMB/250mg，生产成本太高，无工业生产价值。因此，对于目前达格列净的制备方法，有待于做进一步的改进。
技术实现思路
本专利技术所要解决的技术问题是针对现有技术的现状，提供一种收率高、成本低的达格列净的制备方法，该方法工艺步骤简单、所使用原料便宜易得，便于实现工业化，在整个制备过程中无有害物质产生，对环境无污染，且反应条件温和，操作安全。本专利技术解决上述技术问题所采用的技术方案为：一种达格列净的制备方法，其特征在于包括以下步骤：(1)以卤代烃为溶剂，将该卤代烃加入反应釜中，加入三氯化铝，然后滴加苯乙醚和下式化合物2的混合液，滴加完毕后反应1～4h，生成下式化合物3；(2)向步骤(1)反应完毕后的反应釜中滴加硅烷试剂，该硅烷试剂与所述化合物3进行还原反应，反应完毕后在35℃以下进行淬灭，然后分层水洗，将有机相浓缩结晶，抽滤晾干后得到下式化合物4；(3)所述的化合物4先与丁基锂反应，生成下式化合物5，然后该化合物5与化合物1进行偶联反应，反应完毕淬灭后得到下式化合物6；(4)所述化合物6先与金属硼氢化物和硫酸反应，然后进行脱除三甲基硅基反应，生成下述化合物7，该化合物7即所述的达格列净作为优选，步骤(1)中所述的卤代烃为二氯甲烷或1,1,2,2-四氯乙烷。优选地，步骤(1)中的反应温度为-10～5℃。优选地，步骤(2)中所述的硅烷试剂选自三异丙基硅烷、三乙基硅烷或四甲基二硅氧烷。优选地，步骤(2)中所述的硅烷试剂为1,1,3,3-四甲基二硅氧烷。优选地，步骤(3)中所述淬灭过程使用的试剂为醋酸水溶液或氯化铵溶液。优选地，步骤(4)中所述的金属硼氢化物为硼氢化锂、硼氢化锌、硼氢化钠中的任意一种。作为改进，步骤(3)中所述的化合物4先与丁基锂反应，生成下式化合物5，然后该化合物5与化合物1进行偶联反应。与现有技术相比，本专利技术的优点在于：本专利技术中将化合物2与苯乙醚混合后滴入悬浮的三氯化铝溶液中，若直接加入苯乙醚则会生成邻位异构体杂质约7％，而采用上述加入方式，可以保证邻位异构体杂质的生成量小于1％，从而提高产物的纯度。本专利技术中使化合物4先与丁基锂反应，生成下式化合物5，然后化合物5再与化合物1进行反应，避免了磺酸酯类基因毒性杂质的产生，从而在一定程度上提高了原料的利用率，避免了后处理繁琐的问题，且提高了产物的纯度及收率；本专利技术中使用硼氢化物和硫酸对化合物6进行还原，使还原反应和脱保护同时进行，大大减少了污染；本专利技术所采用的原料及试剂价格相对便宜，成本低廉，且整个制备过程反应条件温和、操作简单安全，便于实现工业化生产。附图说明图1为本专利技术实施例1中化合物4的ESI-MS谱图；图2为本专利技术实施例1所制备产物的HPLC谱图。具体实施方式以下结合附图实施例对本专利技术作进一步详细描述。实施例1：本实施例中达格列净的制备方法包括以下步骤：(1)向反应瓶中加入二氯甲烷500mL，持续通氮气状态下降温至-10℃，并向反应瓶中加入80gAlCl3，0℃以下向反应瓶中加入0.5moL化合物2及0.5moL苯乙醚与100mL二氯甲烷的混合溶液，滴毕后于0～5℃下保温反应至TLC检测反应完全；(2)5℃以下向步骤(1)的反应瓶中滴入106g1,1,3,3-四甲基二硅氧烷，室温下反应至TLC检测化合物3反应完全；5℃以下向反应瓶中滴加1moL/L的盐酸250mL淬灭反应，静置分层后水洗有机层，再静置分层，蒸干有机层得到油状物，向所得油状物中加入乙醇结晶，过滤干燥得类白色固体65g，该类白色固体即为化合物4，收率为80％；如图1所示，ESI-MS(m/z)：326[M+H]+，正离子质谱图中在m/z326处的较强离子峰对应于样品的[M+H]+离子，由此可知样品的分子量为325，可以确定样品分子量与化合物4分子量一致；(3)将70mLTHF、145mL甲苯、16.3g化合物4混合，持续通氮气状态下降温至-50℃，并滴加2.5M的丁基锂50mL，滴毕后于-37℃下保温反应30min，得到化合物5；将0.06moL化合物1、甲苯100mL混合，持续通氮气状态下降温至-50℃，并滴加上述反应完毕的化合物5溶液，滴毕后于-45℃下保温反应至TLC检测反应完全；保持温度在-30～-20℃范围内，向上述反应体系中滴加1M醋酸溶液100mL，滴加完毕后保温30min，缓慢升温至20℃保温反应至TLC检测反应完全；控制温度在5℃以下向上述反应体系中加入乙酸乙酯150mL，然后滴加饱和碳酸氢钠调节PH至7.5～8，加入水200mL，分层，有机层用10％的食盐水200mL洗2次，40℃以下减压蒸干，得到油状物，该油状物即化合物6；(4)将上述化合物6加入100mL四氢呋喃中，降温至-10℃，保持0℃以下分批投入4.7g的NaBH4，加毕保温搅拌30～60min；然后保持温度-10～0℃范围内缓慢滴加30mL浓硫酸，滴加完毕后于-5～5℃下保温搅拌反应1h，接着在保持搅拌状态下缓慢升至室温直至反应完全；保持温度不超过20℃下，把反应液缓慢倒入150mL的冰水中，然后于20～25℃下保温搅拌反应30～60min并过滤，滤饼用5本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种达格列净的制备方法，其特征在于包括以下步骤：(1)以卤代烃为溶剂，将该卤代烃加入反应釜中，加入三氯化铝，然后滴加苯乙醚和下式化合物2的混合液，滴加完毕后反应1～4h，生成下式化合物3；(2)向步骤(1)反应完毕后的反应釜中滴加硅烷试剂，该硅烷试剂与所述化合物3进行还原反应，反应完毕后在35℃以下进行淬灭，然后分层水洗，将有机相浓缩结晶，抽滤晾干后得到下式化合物4；(3)所述化合物4与下式化合物1进行偶联反应，反应完毕淬灭后得到下式化合物6；(4)所述化合物6先与金属硼氢化物和硫酸反应，然后进行脱除三甲基硅基反应，生成下述化合物7，该化合物7即所述的达格列净。

【技术特征摘要】
1.一种达格列净的制备方法，其特征在于包括以下步骤：(1)以卤代烃为溶剂，将该卤代烃加入反应釜中，加入三氯化铝，然后滴加苯乙醚和下式化合物2的混合液，滴加完毕后反应1～4h，生成下式化合物3；(2)向步骤(1)反应完毕后的反应釜中滴加硅烷试剂，该硅烷试剂与所述化合物3进行还原反应，反应完毕后在35℃以下进行淬灭，然后分层水洗，将有机相浓缩结晶，抽滤晾干后得到下式化合物4；(3)所述的化合物4先与丁基锂反应，生成下式化合物5，然后该化合物5与化合物1进行偶联反应，反应完毕淬灭后得到下式化合物6；(4)所述化合物6先与金属硼氢化物和硫酸反应，然后进行脱除三甲基硅基反应，生成下述化合物7，该化合物7即所述的达格列净2.根据权利要求1所述的达格列净的制备方法...

【专利技术属性】
技术研发人员：刘雄，颜峰峰，姚成志，陈为人，袁彬，冯旭，余奎，郑先军，
申请(专利权)人：浙江美诺华药物化学有限公司，
类型：发明
国别省市：浙江;33