一种N-(3,4-二氯苄基)六亚甲基氯化四铵的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种N‑(3,4‑二氯苄基)六亚甲基氯化四铵的制备方法，是将六亚甲基四胺加入有机溶剂中，室温搅拌，在搅拌过程中加入3,4‑二氯苄氯，加热至反应完毕，搅拌冷却析晶，过滤，洗涤，干燥即得；有机溶剂为乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸正丁酯、乙酸异丁酯、乙酸仲丁酯、乙酸叔丁酯、乙酸正戊酯、乙酸异戊酯或丙酸正丙酯中的任一种或两种。本发明专利技术的收率稳定能达到90％以上，不涉及除去溶剂的步骤，无需进一步纯化，后处理简单，直接洗涤过滤就能得到纯度99％以上的产品。无放大效应，溶剂成本低，特别适合于工业化生产。

Preparation method of N- (3, 4- two benzyl chloride) six methylene chloride four ammonium

The invention discloses a N (3,4 two p-chlorobenzyl) six preparation methods of methylene chloride is four ammonium, six methylene amine four in organic solvent, stirring at room temperature, adding 3,4 two chloro benzyl chloride in the mixing process, after heating to reaction, stirring and cooling crystallization, filtration, washing that is dried; organic solvent as propyl acetate, isopropyl acetate, butyl acetate, isobutyl acetate, SEC butyl acetate, tert butyl acetate, amyl acetate, isoamyl acetate or propionate in one or two. The yield of the present invention is stable to more than 90%, and it does not involve the steps of removing the solvent without further purification and simple post-processing. The product can be purified more than 99% by direct washing and filtration. It has no amplification effect and low solvent cost, and is especially suitable for industrial production.

【技术实现步骤摘要】
一种N-(3,4-二氯苄基)六亚甲基氯化四铵的制备方法
本专利技术涉及一种制备方法，具体涉及一种N-(3,4-二氯苄基)六亚甲基氯化四铵的制备方法。属于医药

技术介绍
N-(3,4-二氯苄基)六亚甲基氯化四铵，是合成3,4-二氯苄胺的一种原料，而3,4-二氯苄胺又是合成1-(3,4-二氯苯甲基)-5-辛基双胍(Olanexidine)的一种关键中间体。烷基胍具有生物活性，常用作农业杀菌剂和消毒剂等。烷基胍类消毒杀菌剂由于被制成盐的形式，所以易溶于水，使用方便，同时由于其抗菌广谱，低毒，其杀菌范围越来越广泛，除用于医院的表面消毒、食品和酒精饮料工业消毒外，还用于纤维纸张等杀菌，日常生活用品如毛巾、毛衣、口罩等的消毒。N-(3,4-二氯苄基)六亚甲基氯化四铵的化学结构式如下：目前已报道N-(3,4-二氯苄基)六亚甲基氯化四铵的制备方法主要有以下两种：方法一：ChineseJournalofMedicinalChemistry2005,15,369-370期刊文献中以3，4-二氯苄氯与六亚甲基四胺(乌洛托品)为起始原料，乙醇为溶剂，加热至60-65℃，反应结束后旋蒸除去部分乙醇，降温析晶，过滤得到N-(3,4-二氯苄基)六亚甲基氯化四铵，收率84.7％，纯度未知。方法二：JournaloftheAmericanChemicalSociety1959,81,4328-4335期刊文献中同样以3，4-二氯苄氯与六亚甲基四胺(乌洛托品)为起始原料，采用三氯甲烷回流，反应结束后，降温，过滤得到N-(3,4-二氯苄基)六亚甲基氯化四铵，滤液回收旋蒸，粗品总收率100％，纯度未知。方法一以乙醇作为溶剂，对产物有一定的溶解性，后处理过程中需要除去一部分溶剂，增加了操作的复杂度，且收率和纯度偏低；申请人按照该方法进行了工艺考察，发现采用该方法制备N-(3,4-二氯苄基)六亚甲基氯化四铵，产物纯度只有93％左右，收率约75％。并且随着3,4-二氯苄氯的投料量增大，产品的收率会下降，并且不稳定，出现了较为明显的放大效应。方法二和方法一类似，采用三氯甲烷作为溶剂，申请人按照该方法进行了工艺考察，发现采用该方法制备N-(3,4-二氯苄基)六亚甲基氯化四铵，产物纯度为98％左右，收率约85％左右，尽管进行了一些条件优化，纯度和收率很难再有提高。另外，三氯甲烷价格相比乙醇偏高，属三类易制毒化学品，购买手续繁琐，并且三氯甲烷属于医药有机溶剂中的第二类有机溶剂，残留限度较低，并不适用于医药品的工业化生产。
技术实现思路
本专利技术的目的是为克服上述现有技术的不足，提供一种N-(3,4-二氯苄基)六亚甲基氯化四铵的制备方法。该方法工艺简单、收率和纯度较高、成本较低，易于产品的规模化生产。为实现上述目的，本专利技术采用下述技术方案：一种N-(3,4-二氯苄基)六亚甲基氯化四铵的制备方法，是将六亚甲基四胺加入有机溶剂中，室温(15～25℃)搅拌，在搅拌过程中加入3,4-二氯苄氯，加热至反应完毕，搅拌冷却析晶，过滤，洗涤，干燥即得；所述有机溶剂为乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸正丁酯、乙酸异丁酯、乙酸仲丁酯、乙酸叔丁酯、乙酸正戊酯、乙酸异戊酯或丙酸正丙酯中的任一种或两种；N-(3,4-二氯苄基)六亚甲基氯化四铵的结构式如下：优选的，3,4-二氯苄氯与六亚甲基四胺的物质的量之比为1：1～1.2。优选的，3,4-二氯苄氯与有机溶剂的质量体积比为1g：5～10mL。优选的，有机溶剂为乙酸乙酯。优选的，反应温度为70～80℃。优选的，反应时间为6～8小时。优选的，洗涤用溶剂与反应过程中所使用的有机溶剂相同。优选的，干燥为50℃真空干燥4～8小时。本专利技术的有益效果：本专利技术采用的有机溶剂为酯类溶剂(单一酯类溶剂或者两种酯类溶剂组成的混合溶剂)，既能保证在反应过程中溶解反应物，促进反应物之间的反应，又能在反应结束后析出产物，简化后处理步骤。本专利技术的收率稳定能达到90％以上，不涉及除去溶剂的步骤，无需进一步纯化，后处理简单，直接过滤洗涤就能得到纯度99％以上的产品。无放大效应，溶剂成本低，特别适合于工业化生产。具体实施方式下面结合实施例对本专利技术进行进一步的阐述，应该说明的是，下述说明仅是为了解释本专利技术，并不对其内容进行限定。本专利技术的化学反应式如下：实施例1(单一酯类溶剂)：将74.9g六亚甲基四胺(乌洛托品)(534.6mmol，1.1eq)加入475mL乙酸乙酯中，在室温搅拌下，加入95g3,4-二氯苄氯(486mmol，1.0eq)，随后加热至75℃，反应6小时，停止加热，搅拌冷却析晶，过滤，乙酸乙酯洗涤，50℃真空干燥4小时，得到154.6gN-(3,4-二氯苄基)六亚甲基氯化四铵(白色粉末状固体)，收率94.8％，纯度99.6％，溶剂残留72ppm。实施例2(单一酯类溶剂)：将74.9g六亚甲基四胺(乌洛托品)(534.6mmol，1.1eq)加入475mL乙酸异丙酯中，在室温搅拌下，加入95g3,4-二氯苄氯(486mmol，1.0eq)，随后加热至75℃，反应6小时，停止加热，搅拌冷却析晶，过滤，乙酸异丙酯洗涤，50℃真空干燥4小时，得到151.4gN-(3,4-二氯苄基)六亚甲基氯化四铵(白色粉末状固体)，收率92.8％，纯度99.3％，溶剂残留94ppm。实施例3(单一酯类溶剂)：将74.9g六亚甲基四胺(乌洛托品)(534.6mmol，1.1eq)加入475mL乙酸正丁酯中，在室温搅拌下，加入95g3,4-二氯苄氯(486mmol，1.0eq)，随后加热至75℃，反应6小时，停止加热，搅拌冷却析晶，过滤，乙酸正丁酯洗涤，50℃真空干燥4小时，得到149.3gN-(3,4-二氯苄基)六亚甲基氯化四铵(白色粉末状固体)，收率91.5％，纯度99.1％，溶剂残留102ppm。实施例4(单一酯类溶剂)：将74.9g六亚甲基四胺(乌洛托品)(534.6mmol，1.1eq)加入475mL乙酸正戊酯中，在室温搅拌下，加入95g3,4-二氯苄氯(486mmol，1.0eq)，随后加热至70℃，反应8小时，停止加热，搅拌冷却析晶，过滤，乙酸正戊酯洗涤，50℃真空干燥4小时，得到148.1gN-(3,4-二氯苄基)六亚甲基氯化四铵(白色粉末状固体)，收率90.8％，纯度99.03％，溶剂残留112ppm。实施例5(单一酯类溶剂)：将74.9g六亚甲基四胺(乌洛托品)(534.6mmol，1.1eq)加入475mL丙酸正丙酯中，在室温搅拌下，加入95g3,4-二氯苄氯(486mmol，1.0eq)，随后加热至80℃，反应6小时，停止加热，搅拌冷却析晶，过滤，丙酸正丙酯洗涤，50℃真空干燥4小时，得到147.6gN-(3,4-二氯苄基)六亚甲基氯化四铵(白色粉末状固体)，收率90.5％，纯度99.08％，溶剂残留118ppm。实施例6(单一酯类溶剂，小试放大)：将2.15kg六亚甲基四胺(乌洛托品)(15.35mol，1.2eq)加入20L乙酸乙酯中，在室温搅拌下，加入2.5kg3,4-二氯苄氯(12.79mol，1.0eq)，随后加热至75℃，反应8小时，停止加热，搅拌冷却析晶，过滤，乙酸乙酯洗涤，50℃真空干燥6小时，得到4.04kgN本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种N‑(3,4‑二氯苄基)六亚甲基氯化四铵的制备方法，其特征在于，是将六亚甲基四胺加入有机溶剂中，室温搅拌，在搅拌过程中加入3,4‑二氯苄氯，加热至反应完毕，搅拌冷却析晶，过滤，洗涤，干燥即得；所述有机溶剂为乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸正丁酯、乙酸异丁酯、乙酸仲丁酯、乙酸叔丁酯、乙酸正戊酯、乙酸异戊酯或丙酸正丙酯中的任一种或两种。

【技术特征摘要】
1.一种N-(3,4-二氯苄基)六亚甲基氯化四铵的制备方法，其特征在于，是将六亚甲基四胺加入有机溶剂中，室温搅拌，在搅拌过程中加入3,4-二氯苄氯，加热至反应完毕，搅拌冷却析晶，过滤，洗涤，干燥即得；所述有机溶剂为乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸正丁酯、乙酸异丁酯、乙酸仲丁酯、乙酸叔丁酯、乙酸正戊酯、乙酸异戊酯或丙酸正丙酯中的任一种或两种。2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，3,4-二氯苄氯与六亚甲基四胺的物质的量之比为1：1～1.2。3.根据权利要求...

【专利技术属性】
技术研发人员：童智鹏，马亮，吕志涛，姚松芝，
申请(专利权)人：山东诚创医药技术开发有限公司，
类型：发明
国别省市：山东,37