作为沉默调节蛋白调节剂的取代的桥连脲类似物制造技术

本发明专利技术涉及式(I)的新的取代的桥连脲类似物化合物或其药学上可接受的盐、相应的药物组合物、制备和使用所述化合物的方法，所述化合物单独或与其他治疗剂组合作为沉默调节蛋白调节剂用于提高细胞寿命，以及治疗和/或预防宽范围的多种疾病和障碍，所述疾病和障碍包括但不限于，例如，与衰老或应激反应有关的疾病或障碍、糖尿病、肥胖症、神经变性疾病、心血管疾病、血液凝固障碍、炎症、癌症和/或潮红，以及受益于线粒体的活性增加的疾病或障碍。

Substituted bridged urea analogs as silent regulatory protein modulators

The invention relates to a new type (I) substituted bridged urea analogues compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof and corresponding pharmaceutical compositions, preparation and methods of using said compounds, the compounds alone or in combination with other therapeutic agents as sirtuin modulators for improving cell life, and treatment and / or prevent a wide range of diseases and disorders, the diseases and disorders including but not limited to, for example, diseases or disorders associated with aging, diabetes, obesity or stress, neurodegenerative diseases, cardiovascular disease, blood coagulation disorders, inflammation, cancer and / or flushing, and increase the benefit from mitochondria the activity of the disease or disorder.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
大体上，本专利技术涉及式(I)至(V)的取代的桥连脲类似物化合物、其相应的类似物或衍生物，或其药学上可接受的盐，相应的药物组合物，制备所述化合物的方法，所述化合物单独或与其他治疗剂组合作为沉默调节蛋白(Sirtuin)调节剂用于以下的方法和用途：提高细胞寿命，以及治疗和/或预防宽范围的多种疾病和障碍，所述疾病和障碍包括但不限于，例如，与衰老或应激反应有关的疾病或障碍、糖尿病、肥胖症、神经变性疾病、心血管疾病、血液凝固障碍、炎症、癌症和/或潮红，以及受益于线粒体的活性增加的疾病或障碍。
技术介绍
沉默信息调节剂(SilentInformationRegulator，SIR)基因家族代表存在于范围从古细菌(archaebacteria)至真核生物的生物体的基因组中的一组高度保守的基因。编码的SIR蛋白涉及从基因沉默的调节至DNA修复的各种不同过程。此家族中完善表征的基因为酿酒酵母SIR2(S.cerevisiaeSIR2)，其牵涉使含有规定酵母交配型、端粒位置效应及细胞衰老的信息的HM基因座沉默。酵母Sir2蛋白属于组蛋白脱乙酰基酶的家族。由SIR基因家族成员编码的蛋白显示：在250个氨基酸的核心结构域中有高度序列保守。于鼠伤寒沙门氏菌(Salmonellatyphimurium)中的Sir2同系物CobB起到NAD(烟酰胺腺嘌呤二核苷酸)-依赖性ADP-核糖基转移酶的作用。Sir2蛋白为使用NAD作为协同底物的第III类脱乙酰基酶。不同于其它脱乙酰基酶，这些中的许多涉及基因沉默，Sir2对第I类及第II类组蛋白脱乙酰基酶抑制剂(例如曲古抑菌素A(trichostatinA，TSA))不具敏感性。通过Sir2进行的乙酰基-赖氨酸的脱乙酰基化与NAD水解作用紧密结合，产生烟酰胺和新的乙酰基-ADP核糖化合物。Sir2的NAD-依赖性脱乙酰基酶活性对于可以将其生物学作用与酵母中的细胞代谢作用结合的这一功能而言是必需的。哺乳动物Sir2同系物具有NAD-依赖性组蛋白脱乙酰基酶活性。生物化学的研究已显示，Sir2可容易地将组蛋白H3与H4的氨基末端尾部脱乙酰基化，导致形成2’/3’-O-乙酰基-ADP-核糖(OAADPR)与烟酰胺。具有SIR2的额外拷贝的菌株显示rDNA沉默增加且寿命增长30％。还已经表明，秀丽隐杆线虫(C.elegans)SIR2同系物(sir-2.1)及果蝇(D.melanogaster)dSir2基因的额外拷贝会延长那些生物体的寿命。这暗示了针对衰老(aging)的SIR2-依赖性调节途径在进化早期出现且已经是相当保守的。现今，认为Sir2基因已经进化为增强生物体的健康与应激抵抗，以增加其逆境存活的机会。在人中有7种Sir2样基因(SIRT1-SIRT7)，它们共享Sir2的保守催化结构域。SIRT1为具有与Sir2最高程度序列相似性的核蛋白。SIRT1通过脱乙酰化作用调节多种细胞靶点，包括肿瘤抑制基因p53、细胞信号传导因子NF-kB和FOXO转录因子。SIRT3为SIRT1的同系物，其在原核生物与真核生物中具保守性。SIRT3蛋白通过位于N-末端的独特结构域而靶向至线粒体嵴(cristae)。SIRT3具有NAD+-依赖性蛋白脱乙酰基酶活性，且普遍表达，特别是在代谢活性的组织中。在转移至线粒体后，认为SIRT3被线粒体基质加工肽酶(MPP)断裂成更小的活性形式。热量限制(caloricrestriction)增进哺乳动物的健康并延长寿命这一事实为人所知70年以上。酵母寿命(如后生动物的寿命)也通过类似热量限制(例如低葡萄糖)的介入来增长。发现缺乏SIR2基因的酵母与蝇类在热量限制时并不活得更长，这为SIR2基因介导限制性热量饮食的有益健康效应提供了证据。而且，降低酵母葡萄糖-响应性cAMP(腺苷3',5'-单磷酸)-依赖性(PKA)途径活性的突变延长了野生型细胞的寿命，但在突变型sir2菌株中则不会延长，这证明SIR2可能是热量限制途径的关键下游组分。除了治疗潜力，SIRT1活性的结构和生物物理研究以及经小分子沉默调节蛋白(sirtuin)调节剂的活化将用于推进对沉默调节蛋白的生物学功能的了解、进一步了解沉默调节蛋白活化的作用机理以及帮助研发用于鉴定新的沉默调节蛋白调节剂的试验。本专利技术旨在解决本领域中遇到的这些和其他问题。
技术实现思路
大体上，本专利技术涉及式(I)至(V)的取代的桥连脲类似物化合物、其相应的类似物或衍生物，或其药学上可接受的盐，相应的药物组合物，制备所述化合物的方法，以及所述化合物单独或与其他治疗剂组合作为沉默调节蛋白调节剂用于以下的用途：提高细胞寿命，以及治疗和/或预防宽范围的多种疾病和障碍，所述疾病和障碍包括但不限于，例如，与衰老或应激反应有关的疾病或障碍、糖尿病、肥胖症、神经变性疾病、心血管疾病、血液凝固障碍、炎症、癌症和/或潮红，以及受益于线粒体的活性增加的疾病或障碍。具体地，本专利技术涉及式(I)至(V)的新化合物、相应的类似物(即，在R2位置具有氢取代的类似物)和分别包含式(I)至(V)的化合物的相应的药物组合物。本专利技术还涉及分别制备式(I)至(V)的化合物和相应的类似物(即，在R2位置具有氢取代的类似物)的方法。本专利技术还涉及使用本申请定义的沉默调节蛋白调节剂化合物在治疗、预防宽范围的多种疾病和障碍、或用于宽范围的多种疾病和障碍的疗法中的方法和用途，所述疾病和障碍包括但不限于，例如，与衰老或应激反应有关的疾病或障碍、糖尿病、肥胖症、神经变性疾病、心血管疾病、血液凝固障碍、炎症、癌症和/或潮红，以及受益于线粒体的活性增加的疾病或障碍，其还可选自或包括但不限于，银屑病、特应性皮炎、痤疮、酒渣鼻、炎性肠病、骨质疏松症、败血症、关节炎、COPD、系统性红斑狼疮和眼科炎症。专利技术详述大体上，本专利技术涉及式(I)至(V)的取代的桥连脲类似物化合物、其相应的类似物或衍生物，或其药学上可接受的盐，相应的药物组合物，制备所述化合物的方法，以及所述化合物单独或与其他治疗剂组合作为沉默调节蛋白调节剂用于以下的用途：提高细胞寿命，以及治疗和/或预防宽范围的多种疾病和障碍，所述疾病和障碍包括但不限于，例如，与衰老或应激反应有关的疾病或障碍、糖尿病、肥胖症、神经变性疾病、心血管疾病、血液凝固障碍、炎症、癌症和/或潮红，以及受益于线粒体的活性增加的疾病或障碍。化合物具体地，本专利技术涉及式(I)至(V)的新化合物、相应的类似物(即，在R2位置具有氢取代的类似物)和分别包含式(I)至(V)的化合物的相应的药物组合物。国际专利申请WO09/061879(国际申请日2014年5月13日)披露了式(I)的调节沉默调节蛋白的取代的桥连脲和相关类似物化合物：或其药学上可接受的盐，相应的药物组合物，与其他治疗剂的组合，其制备方法以及用于以下的方法和用途：提高细胞寿命，以及治疗和/或预防宽范围的多种疾病和障碍，所述疾病和障碍包括，例如，与衰老或应激反应有关的疾病或障碍、糖尿病、肥胖症、神经变性疾病、心血管疾病、血液凝固障碍、炎症、癌症和/或潮红，以及受益于线粒体的活性增加的疾病或障碍。在一个方面，本专利技术结构式(I)至(V)的新的调节沉默调节蛋白的化合物、各自的相应的类似物(即，在R2位本文档来自技高网...

【技术保护点】
式(I)化合物或其药学上可接受的盐，式(I)化合物为:其中：X1或X2独立选自‑N或‑C；R1为氢、卤素、‑CN、碳环基、杂环基、‑N‑取代的杂环基、芳基、杂芳基、‑C(O)Ra或‑C(O)‑NRbRc；R2为卤素、直链或支链C1‑C6烷基、直链或支链‑C1‑C6卤代烷基，或‑C(O)‑NRbRc；R3为氢、卤素、‑羟基、直链或支链C1‑C6烷基，或直链或支链‑C1‑C6卤代烷基；R4为氢或–C(O)NRbRc；其中：当X2是‑N时，R2不存在；或当X2是‑C时，R2如上所定义；如上定义的各R1、R2、R3和R4任选进一步被选自以下的一个或多个取代基取代：氢、卤素、‑OH、‑(CH2)xOH、‑C≡N、‑NRdRe、直链或支链C1‑C6烷基、直链或支链‑C1‑C6卤代烷基、直链或支链C1‑C6烷氧基、直链或支链C1‑C6卤代烷氧基、‑O‑直链或支链‑C1‑C6卤代烷基、‑C1‑C6环烷基、‑(CH2)x‑环烷基、杂环基、芳基、‑杂芳基、‑(CH2)x‑杂芳基、‑O‑(CH2)xCH(OH)CH2(OH)，或‑C(O)ORf；如上定义的各Ra、Rb、Rc、Rd、Re或Rf独立选自氢、直链或支链C1‑C6烷基、直链或支链‑C1‑C6卤代烷基、‑C1‑C6‑环烷基、‑(CH2)xC1‑C6‑环烷基、杂环基、‑N‑杂环基、芳基、杂芳基、‑(CH2)x杂芳基或‑(CHRg)x杂芳基；其中：Rg为直链或支链C1‑C6烷基、直链或支链‑C1‑C6卤代烷基；如上定义的各Ra、Rb、Rc、Rd、Re或Rf任选进一步被选自以下的一个或多个取代基取代：氢、卤素、‑OH、‑C≡N、直链或支链C1‑C6烷基、直链或支链‑C1‑C6卤代烷基、直链或支链C1‑C6烷氧基、‑O‑直链或支链‑C1‑C6卤代烷基、‑C1‑C6环烷基、碳环基、‑(CH2)x‑碳环基、‑杂环基、‑O‑杂环基芳基、‑杂芳基、‑(CH2)x‑杂芳基、‑O‑(CH2)xCH(OH)CH2(OH)、‑(CH2)x‑OH，或‑C(O)‑OH；m为整数1至3；n为选自1至3的整数；x为0或整数1至6。...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.11.19 US 62/081,9161.式(I)化合物或其药学上可接受的盐，式(I)化合物为:其中：X1或X2独立选自-N或-C；R1为氢、卤素、-CN、碳环基、杂环基、-N-取代的杂环基、芳基、杂芳基、-C(O)Ra或-C(O)-NRbRc；R2为卤素、直链或支链C1-C6烷基、直链或支链-C1-C6卤代烷基，或-C(O)-NRbRc；R3为氢、卤素、-羟基、直链或支链C1-C6烷基，或直链或支链-C1-C6卤代烷基；R4为氢或–C(O)NRbRc；其中：当X2是-N时，R2不存在；或当X2是-C时，R2如上所定义；如上定义的各R1、R2、R3和R4任选进一步被选自以下的一个或多个取代基取代：氢、卤素、-OH、-(CH2)xOH、-C≡N、-NRdRe、直链或支链C1-C6烷基、直链或支链-C1-C6卤代烷基、直链或支链C1-C6烷氧基、直链或支链C1-C6卤代烷氧基、-O-直链或支链-C1-C6卤代烷基、-C1-C6环烷基、-(CH2)x-环烷基、杂环基、芳基、-杂芳基、-(CH2)x-杂芳基、-O-(CH2)xCH(OH)CH2(OH)，或-C(O)ORf；如上定义的各Ra、Rb、Rc、Rd、Re或Rf独立选自氢、直链或支链C1-C6烷基、直链或支链-C1-C6卤代烷基、-C1-C6-环烷基、-(CH2)xC1-C6-环烷基、杂环基、-N-杂环基、芳基、杂芳基、-(CH2)x杂芳基或-(CHRg)x杂芳基；其中：Rg为直链或支链C1-C6烷基、直链或支链-C1-C6卤代烷基；如上定义的各Ra、Rb、Rc、Rd、Re或Rf任选进一步被选自以下的一个或多个取代基取代：氢、卤素、-OH、-C≡N、直链或支链C1-C6烷基、直链或支链-C1-C6卤代烷基、直链或支链C1-C6烷氧基、-O-直链或支链-C1-C6卤代烷基、-C1-C6环烷基、碳环基、-(CH2)x-碳环基、-杂环基、-O-杂环基芳基、-杂芳基、-(CH2)x-杂芳基、-O-(CH2)xCH(OH)CH2(OH)、-(CH2)x-OH，或-C(O)-OH；m为整数1至3；n为选自1至3的整数；x为0或整数1至6。2.根据权利要求1的式(I)化合物，其中：m是1；n是2或3；以及R4是–C(O)NRbRc，其中Rb和Rc如权利要求1中所定义。3.根据权利要求1的式(I)化合物，其中R1选自：4.根据权利要求1的式(I)化合物，其中R1选自：5.根据权利要求1的式(I)化合物，其中其中R4选自：在另一方面，本发明分别涉及式(I)至(IV)的化合物，其中R4选自：6.式(III)化合物或其药学上可接受的盐：其中：X1或X2独立选自-N或-C；其中：当X2是-N时，R2不存在；或当X2是-C时，R2如上所定义；R1为氢、卤素、-CN、碳环基、杂环基、-N-取代的杂环基、芳基、杂芳基、-C(O)Ra或-C(O)-NRbRc；R2为卤素、直链或支链C1-C6烷基、直链或支链-C1-C6卤代烷基，或-C(O)-NRbRc；R3为氢、卤素、-羟基、直链或支链C1-C6烷基，或直链或支链-C1-C6卤代烷基；各R5和R6独立选自氢、直链或支链C1-C6烷基、直链或支链-C1-C6卤代烷基、-C1-C6环烷基、-(CH2)xC1-C6环烷基、杂环基、-N-杂环基、芳基、杂芳基，或-(CH2)x杂芳基、-(CHRg)x杂芳基；其中：如上定义的各R1、R2、R3、R5和R6任选进一步被选自以下的一个或多个取代基取代：氢、卤素、-OH、-(CH2)xOH、-C≡N、-NRdRe、直链或支链C1-C6烷基、直链或支链-C1-C6卤代烷基、直链或支链C1-C6烷氧基、直链或支链C1-C6卤代烷氧基、-O-直链或支链-C1-C6卤代烷基、-C1-C6环烷基、-(CH2)x-环烷基、杂环基、芳基、-杂芳基、-(CH2)x-杂芳基、-O-(CH2)xCH(OH)CH2(OH)，或-C(O)ORf；如上定义的各Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rf或Rg独立选自氢、直链或支链C1-C6烷基、直链或支链-C1-C6卤代烷基、-C1-C6-环烷基、-(CH2)xC1-C6-环烷基、杂环基、-N-杂环基、芳基、杂芳基，或-(CH2)x杂芳基；其中：如上定义的各Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rf或Rg任选进一步被选自以下的一个或多个取代基取代：氢、卤素、-OH、-(CH2)xOH，-C≡N、-N...

【专利技术属性】
技术研发人员：JL埃利斯，KA埃文斯，RM福克斯，WH米勒，MA塞费尔德，
申请(专利权)人：葛兰素史密斯克莱知识产权第二号有限公司，
类型：发明
国别省市：英国;GB