Antibody drug conjugates disclosed small molecule Bcl inhibitor and xL containing small molecule Bcl xL inhibitor (ADC). Open the Bcl xL and ADC inhibitor especially for the inhibition of the anti apoptotic protein xL Bcl, treatment as treatment and imbalance of programmed cell death pathways related to the disease.
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】1.专利
本公开涉及抑制Bcl-xL抗凋亡蛋白的活性的化合物、含有这些抑制剂的抗体药物缀合物、用于合成这些抑制剂和抗体药物缀合物的方法、含有这些抑制剂和抗体药物缀合物的组合物以及治疗其中抗凋亡Bcl-xL蛋白被表达的疾病的方法。2.背景细胞程序死亡被认为是所有活物种的组织动态平衡的主要生化过程。尤其是在哺乳动物中，已经表明它可调节早期胚胎发育。在生命的后期，细胞死亡是除去潜在危险细胞(例如，携带癌性缺陷的细胞)的默认机构。已经发现了一些凋亡途径，一个最重要的途径与蛋白的Bcl-2家族有关，其是细胞程序死亡的线粒体(还称为“固有的”)途径的关键调节剂。参见Danial&Korsmeyer,2004,Cell116:205-219。凋亡途径失调涉及许多重要疾病的病变，例如，神经变性病症(细胞程序死亡上调)，例如，阿尔茨海默氏病；和增殖疾病(细胞程序死亡下调)，例如，癌症、自身免疫疾病和促血栓形成的病症。在一方面，下调的细胞程序死亡(且更尤其是蛋白的Bcl-2家族)与癌性恶性肿瘤的发病有关的密切关系已经表明了靶向这种疑难病的新方法。研究已经表明，例如，抗凋亡...
【技术保护点】
按照结构式(IIa)或(IIb)的Bcl‑xL抑制剂∶或其可药用盐，其中∶Ar1选自，并且任选被一个或多个独立地选自下列的取代基取代：卤素、羟基、硝基、低级烃基、低级杂烃基、烷氧基、氨基、氰基和卤代甲基；Ar2选自，并且任选被一个或多个独立地选自下列的取代基取代：卤素、羟基、硝基、低级烃基、低级杂烃基、烷氧基、氨基、氰基和卤代甲基，其中，式(IIb)的#‑N(R4)‑R13‑Z2b‑取代基在能够被取代的任何Ar2原子处与Ar2连接；Z1选自N、CH和C‑卤素和C‑CN；Z2a、Z2b和Z2c各自彼此独立地选自：键、NR6、CR6a R6b、O、S、S(O)、SO2、NR6C...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.12.09 US 62/0897941.按照结构式(IIa)或(IIb)的Bcl-xL抑制剂∶或其可药用盐，其中∶Ar1选自，并且任选被一个或多个独立地选自下列的取代基取代：卤素、羟基、硝基、低级烃基、低级杂烃基、烷氧基、氨基、氰基和卤代甲基；Ar2选自，并且任选被一个或多个独立地选自下列的取代基取代：卤素、羟基、硝基、低级烃基、低级杂烃基、烷氧基、氨基、氰基和卤代甲基，其中，式(IIb)的#-N(R4)-R13-Z2b-取代基在能够被取代的任何Ar2原子处与Ar2连接；Z1选自N、CH和C-卤素和C-CN；Z2a、Z2b和Z2c各自彼此独立地选自：键、NR6、CR6aR6b、O、S、S(O)、SO2、NR6C(O)、NR6aC(O)NR6b和NR6C(O)O；R1选自氢、甲基、卤素、卤代甲基、乙基和氰基；R2选自氢、甲基、卤素、卤代甲基和氰基；R3选自氢、低级烃基和低级杂烃基；R4选自氢、低级烃基、单环环烃基、单环杂环基和低级杂烃基，或与R13的原子一起形成具有3和7个之间的环原子的环烃基或杂环基环，其中所述低级烃基、单环环烃基、单环杂环基和低级杂烃基任选被一个或多个卤素、氰基、羟基、烷氧基、单环环烃基、单环杂环基、C(O)NR6aR6b、S(O2)NR6aR6b、NHC(O)CHR6aR6b、NHS(O)CHR6aR6b、NHS(O2)CHR6aR6b、S(O2)CHR6aR6b或S(O2)NH2基团取代；R6、R6a和R6b各自彼此独立地选自氢、低级烃基、低级杂烃基、任选取代的单环环烃基和单环杂环基，或与R13的原子一起形成具有3和7个之间的环原子的环烃基或杂环基环；R10选自氰基、OR14、SR14、SOR14、SO2R14、SO2NR14aR14b、NR14aR14b、NHC(O)R14和NHSO2R14；R11a和R11b各自彼此独立地选自氢、卤素、甲基、乙基、卤代甲基、羟基、甲氧基、CN和SCH3；R12选自氢、卤素、氰基、低级烃基、低级杂烃基、环烃基和杂环基，其中所述烃基、杂烃基、环烃基和杂环基任选被一个或多个卤素、氰基、烷氧基、单环环烃基、单环杂环基、NHC(O)CHR6aR6b、NHS(O)CHR6aR6b、NHS(O2)CHR6aR6b或S(O2)CHR6aR6b基团取代；R13选自键、任选取代的低级亚烃基、任选取代的低级杂亚烃基、任选取代的环烃基或任选取代的杂环基；R14选自氢、任选取代的低级烃基和任选取代的低级杂烃基；R14a和R14b各自彼此独立地选自氢、任选取代的低级烃基和任选取代的低级杂烃基，或与它们键合的氮原子一起形成任选取代的单环环烃基或单环杂环基环；R15选自氢、卤素、C1-6烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、以及C1-4卤代烃基和C1-4羟烃基，条件是当存在R15时，R4不是C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4卤代烃基或C1-4羟烃基，其中R4的C1-6烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4卤代烃基和C1-4羟烃基任选被一个或多个独立地选自OCH3、OCH2CH2OCH3和OCH2CH2NHCH3的取代基取代；和#代表与连接子或氢原子的连接点。2.权利要求1的化合物，或其可药用盐，其中Ar1是未取代的。3.权利要求1的化合物，或其可药用盐，其中Ar1是。4.权利要求1的化合物，或其可药用盐，其中Ar2是未取代的。5.权利要求1的化合物，或其可药用盐，其中Ar2是，其在5位被选自羟基、烷氧基和氰基的基团取代。6.权利要求1的化合物，或其可药用盐，其中Z1是N。7.权利要求1的化合物，或其可药用盐，其中Z2a是O。8.权利要求1的化合物，或其可药用盐，其中R1是甲基或氯。9.权利要求1的化合物，或其可药用盐，其中R2是氢或甲基。10.权利要求1的化合物，或其可药用盐，其中R2是氢。11.权利要求1的化合物，或其可药用盐，其中R4是甲基。12.权利要求1的化合物，或其可药用盐，其是按照结构式(IIa)的化合物，或其盐。13.权利要求12的化合物，或其可药用盐，其中Z2a是亚甲基或氧。14.权利要求12的化合物，或其可药用盐，其中R13选自：(CH2)2O(CH2)2、(CH2)3O(CH2)2、(CH2)2O(CH2)3和(CH2)3O(CH2)3。15.权利要求12的化合物，或其可药用盐，其中基团是。16.权利要求12的化合物，或其可药用盐，其中基团是。17.权利要求12的化合物，或其可药用盐，其中基团选自、和。18.权利要求12的化合物，或其可药用盐，其中基团是。19.权利要求12的化合物，其是按照结构式(IIb)的化合物，或其盐。20.权利要求19的化合物，或其可药用盐，其中Z2b是O且R13是亚乙基。21.权利要求1的化合物，其选自W3.01、W3.02、W3.03、W3.04、W3.05、W3.06、W3.07、W3.08、W3.09、W3.10、W3.11、W3.12、W3.13、W3.14、W3.15、W3.16、W3.17、W3.18、W3.19、W3.20、W3.21、W3.22、W3.23、W3.24、W3.25、W3.26、W3.27、W3.28、W3.29、W3.30、W3.31、W3.32、W3.33、W3.34、W3.35、W3.36、W3.37、W3.38、W3.39、W3.40、W3.41、W3.42、W3.43和其可药用盐。22.抗体药物缀合物(ADC)，或其可药用盐，其包含通过连接子与抗体连接的药物，其中药物是按照权利要求1-21的任一项的Bcl-xL抑制剂，其中#代表与连接子的连接点。23.权利要求22的ADC，或其可药用盐，其中连接子是通过溶酶体酶可断裂的。24.权利要求23的ADC，或其可药用盐，其中溶酶体酶是组织蛋白酶B。25.权利要求22的ADC，或其可药用盐，其中连接子包含按照结构式(IVa)、(IVb)、(IVc)或(IVd)的片段∶或其盐，其中∶肽代表通过溶酶体酶可断裂的肽(举例说明的N→C，其中肽包括氨基和羧基“端”)；T代表含有一个或多个乙二醇单元或亚烃基链或其组合的聚合物；Ra选自氢、烃基、磺酸酯和磺酸甲酯；Ry是氢或C1-4烃基-(O)r-(C1-4亚烃基)s-G1或C1-4烃基-(N)-[(C1-4亚烃基)-G1]2；Rz是C1-4烃基-(O)r-(C1-4亚烃基)s-G2；G1是SO3H、CO2H、PEG4-32或糖部分；G2是SO3H、CO2H或PEG4-32部分；r是0或1；s是0或1；p是0至5的整数；q是0或1；x是0或1；y是0或1；代表连接子与Bcl-xL抑制剂的连接点；和*代表与连接子的其余部分的连接点。26.权利要求25的ADC，或其可药用盐，其中肽选自∶Val-Cit；Cit-Val；Ala-Ala；Ala-Cit；Cit-Ala；Asn-Cit；Cit-Asn；Cit-Cit；Val-Glu；Glu-Val；Ser-Cit；Cit-Ser；Lys-Cit；Cit-Lys；Asp-Cit；Cit-Asp；Ala-Val；Val-Ala；Phe-Lys；Lys-Phe；Val-Lys；Lys-Val；Ala-Lys；Lys-Ala；Phe-Cit；Cit-Phe；Leu-Cit；Cit-Leu；Ile-Cit；Cit-Ile；Phe-Arg；Arg-Phe；Cit-Trp；和Trp-Cit，和其盐。27.权利要求23的ADC，或其可药用盐，其中溶酶体酶是β-葡糖苷酸酶或β-半乳糖苷酶。28.权利要求27的ADC，或其可药用盐，其中连接子包含按照结构式(Va)、(Vb)、(Vc)、(Vd)或(Ve)的片段∶或其盐，其中∶q是0或1；r是0或1；X1是CH2、O或NH；代表连接子与药物的连接点；和*代表与连接子的其余部分的连接点。29.权利要求23的ADC，或其可药用盐，其中连接子包含按照结构式(VIIIa)、(VIIIb)或(VIIIc)的片段或其水解的衍生物∶或其盐，其中∶Rq是H或-O-(CH2CH2O)11-CH3；x是0或1；y是0或1；G2是-CH2CH2CH2SO3H或-CH2CH2O-(CH2CH2O)11-CH3；Rw是-O-CH2CH2SO3H或-NH(CO)-CH2CH2O-(CH2CH2O)12-CH3；*代表与连接子的其余部分的连接点；和代表连接子与抗体的连接点。30.权利要求22的ADC，或其可药用盐，其中连接子包含具有1至6个乙二醇单元的聚乙二醇片段。31.权利要求22的ADC，或其可药用盐，其中抗体能够结合肿瘤细胞上表达的细胞表面受体或肿瘤相关抗原。32.权利要求31的ADC，或其可药用盐，其中，抗体结合选自EGFR、EpCAM和NCAM1的细胞表面受体或肿瘤相关抗原中的一种。33.权利要求32的ADC，或其可药用盐，其中抗体结合EGFR。34.权利要求31的ADC，或其可药用盐，其中抗体选自EGFR、EpCAM和NCAM1。35.权利要求22的ADC，或其可药用盐，其是按照结构式(I)的化合物∶或其盐，其中∶D是药物；L是连接子；Ab是抗体；LK代表连接连接子L与抗体Ab的共价连接基；和m是1至8的整数。36.权利要求35的ADC，或其可药用盐，其中m是2、3或4。37.权利要求35的ADC，或其可药用盐，其中连接子L选自IVa或IVb和其盐。38.权利要求35的ADC，或其可药用盐，其中LK是与抗体Ab上的氨基形成的连接基。39.权利要求37的ADC，或其可药用盐，其中LK是酰胺或硫脲。40.权利要求35的ADC，或其可药用盐，其中LK是与抗体Ab上的巯基形成的连接基。41.权利要求40的ADC，或其...
【专利技术属性】
技术研发人员：陶志福，G多赫蒂，王锡禄，GM萨利文，宋晓宏，AR昆策尔，MD温德特，RR弗里，SC卡伦，DS维尔希，沈小强，NB班尼特，AR海特，SL阿克勒，ER博海尔特，AJ索尔斯，AS朱德，
申请(专利权)人：艾伯维公司，
类型：发明
国别省市：美国;US
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