包含达普司他的制剂制造技术

本公开内容涉及具有良好抗拉强度的达普司他速释片剂。在其他方面，公开了该速释片剂的医学用途和使用该速释片剂的给药方案。的医学用途和使用该速释片剂的给药方案。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】包含达普司他的制剂
专利

[0001]本公开内容涉及具有良好抗拉强度的达普司他(daprodustat)速释片剂。在其他方面，公开了该速释片剂的医学用途和使用该速释片剂的给药方案。
[0002]专利技术背景
[0003]片剂必须具有合适的机械强度，以避免在下游加工过程中和处理时破碎或破裂，同时确保口服给药后的适当崩解。因此，片剂机械强度的评估在片剂制造过程中作为产品稳健性的衡量标准进行。
[0004]片剂中使用的原料药和赋形剂的物理性质强烈地影响所得片剂的机械特性，包括片剂抗拉强度。例如，Shah及其同事报告了两种广泛使用的微晶纤维素制剂的堆积密度对片剂抗拉强度和脆碎度的影响(World Journal of Pharmaceutical Research,2017,6(10)：841
‑
852)。作者报告了堆积密度和抗拉强度之间的相关性，参数彼此成反比。类似地，发现堆积密度和脆碎度之间存在相关性，这些参数也彼此成反比。
[0005]达普司他是脯氨酰羟化酶抑制剂，其目前正在开发用于治疗慢性肾病引起的贫血。WO2019/052133中公开了达普司他的片剂制剂。需要具有足以允许正常储存、分配和处理的片剂抗拉强度的达普司他片剂。

技术实现思路

[0006]在第一方面，本专利技术提供了速释片剂，其包含1至10mg(以游离酸计)达普司他或其药学上可接受的盐，在200至290MPa的压力压制片芯后，其片剂抗拉强度大于或等于1.7MPa。
[0007]在第二方面，本专利技术提供了本专利技术的速释片剂用于治疗，包括用于治疗由慢性肾病引起的贫血。
[0008]在第三方面，本专利技术提供了本专利技术的速释片剂用于治疗由慢性肾病引起的贫血，其中按照以下给药方案，本专利技术的速释片剂每天一次以下列剂量之一给药：1、2、4、6、8、10、12、16和24mg(游离酸的剂量)：
[0009]a.如果血红蛋白浓度≥12g/dL，停止达普司他治疗，直至血红蛋白浓度<11.5g/dL，并以低一个剂量级(dose step)开始治疗；
[0010]b.如果血红蛋白浓度在≥9.5至<11.5g/dL范围内，维持该剂量；
[0011]c.如果连续两次就诊时血红蛋白浓度在>11至≤11.5g/dL的范围内，并且自上次就诊以来血红蛋白浓度增加或没有变化，则将该剂量降低一个剂量级；
[0012]d.如果血红蛋白浓度在>11.5至<12g/dL的范围内，并且自上次就诊以来血红蛋白浓度有所下降，则维持该剂量；
[0013]e.如果血红蛋白浓度在>11.5至<12g/dL的范围内，并且自上次就诊以来血红蛋白浓度增加或没有变化，则将该剂量降低一个剂量级；
[0014]f.如果连续两次就诊时血红蛋白浓度在≥9.5至<10的范围内，并且自上次就诊以来血红蛋白浓度下降或没有变化，则将该剂量增加一个剂量级；
[0015]g.如果血红蛋白浓度在7.5至<9.5g/dL范围内，并且自上次就诊以来血红蛋白浓度增加≥0.5g/dL，则维持该剂量；
[0016]h.如果血红蛋白浓度在7.5至<9.5g/dL范围内，并且自上次就诊以来血红蛋白浓度下降、没有变化或增加<0.5g/dL，则将该剂量增加一个剂量级；
[0017]i.如果血红蛋白浓度<7.5g/dL，则将该剂量增加一个剂量级；
[0018]j.如果在4周内血红蛋白浓度增加>2g/dL，或在2周内血红蛋白浓度增加>1g/dL，则将该剂量降低一个剂量级；和
[0019]k.如果在4周内血红蛋白浓度降低>2g/dL，或在2周内血红蛋白浓度降低>1g/dL，则将该剂量增加一个剂量级。
[0020]在一个实施方案中，根据本文所述的给药方案，本专利技术的速释片剂每天一次以下列剂量之一给药：1、2、4、6、8、12、16和24mg(游离酸的剂量)。
附图说明
[0021]图1是达普司他游离酸的非溶剂化结晶形式的扫描电子显微镜图像。
[0022]图2显示了达普司他游离酸的非溶剂化结晶形式的X射线粉末衍射图。
[0023]专利技术详述
[0024]定义
[0025]包含1至10mg(以游离酸计)达普司他或其药学上可接受的盐的速释片剂是包含1至10mg(以游离酸计)达普司他或其药学上可接受的盐且满足以下溶出标准的片剂：
[0026]1.使用美国药典(USP)设备2(具有转速为50
±
2rpm)，片剂中所含的达普司他的平均(基于至少12片)85％或更多在45分钟或更短时间内溶出，并且在pH 6.8缓冲液或不含酶的模拟肠液USP中，对于含有<2mg达普司他(以游离酸计)的片剂，溶出体积为500
±
5mL，对于含有≥2mg达普司他(以游离酸计)的片剂，溶出体积为900
±
9mL。
[0027]在一个实施方案中，使用美国药典(USP)设备2在上述条件下，与如实施例3中所述的包含相同剂量活性药物成分的片剂相比，包含1至10mg(以游离酸计)达普司他或其药学上可接受的盐的速释片剂的溶出曲线必须另外表现出f2值≥50。在一个实施方案中，使用200
‑
290MPa，更具体地240
‑
260MPa，甚至更具体地约250MPa的主压制压力压制实施例3的片剂。
[0028]在本专利技术的上下文中，术语片芯是指不包括任何包衣的整个片剂。
[0029]片剂抗拉强度是片剂稳健性(robustness)的量度，并且可以通过本领域已知的任何方法(例如通过使用劈裂试验(diametral compression))测量。在一个实施方案中，使用由Pitt和Newton(Journal of Materials Science 23,2723
‑
2728,1988)公布的方法测定片剂抗拉强度(以MPa为单位)。
[0030]术语助流剂是指能够改善流动性差的粉末的流动性的赋形剂。助流剂包括胶体二氧化硅、滑石粉、淀粉和硬脂酸镁。虽然硬脂酸镁经常用作润滑剂，但在制剂中通常使用的浓度，它还可以增加流动性差的粉末的流动性(据报道添加高达4％的硬脂酸镁可改善喷雾干燥的乳糖的流动性；参见Morin和Brians,AAPS PharmSciTech.2013Sep；14(3)：1158
–
1168)。
[0031]在本专利技术的上下文中，片剂的隔室是具有相同组成的片剂的一部分。例如，颗粒和
颗粒外空间可以是片剂内的独立隔室。例如，颗粒和颗粒外空间可以是片剂内的独立隔室。多层片剂中的不同层可以形成独立隔室。此外，整个单片片剂(monolithic tablet)可以是本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.速释片剂，其包含1至10mg(以游离酸计)达普司他或其药学上可接受的盐，在200至290MPa的压力压制片芯后，其片剂抗拉强度大于或等于1.7MPa。2.根据权利要求1的速释片剂，其中在200至290MPa的压力压制片芯后，所述片剂抗拉强度大于或等于1.75MPa。3.根据权利要求1或权利要求2的速释片剂，其中所述达普司他或其药学上可接受的盐为非溶剂化的达普司他游离酸的结晶形式，其特征在于X射线粉末衍射(XRPD)图包含在6.4+/
‑
0.2、7.5+/
‑
0.2和8.0+/
‑
0.2
°
2θ处的峰。4.根据权利要求3的速释片剂，其中所述片剂包括含有非溶剂化的达普司他游离酸的结晶形式的隔室，其量基于游离酸的重量最多为5％，其中所述隔室不含助流剂。5.根据权利要求4的速释片剂，其中所述隔室为整个片芯。6.根据权利要求4的速释片剂，其中所述隔室为片剂内的颗粒。7.根据权利要求6的速释片剂，所述片剂由以下组成：a)包含非溶剂化的达普司他游离酸的结晶形式、稀释剂、粘合剂和崩解剂的颗粒内组分；和b)包含稀释剂、崩解剂、润滑剂和任选的助流剂的颗粒外组分；其中所述片剂任选地被包衣。8.根据权利要求7的速释片剂，所述片剂由以下组成：a)由非溶剂化的达普司他游离酸的结晶形式和一种或多种稀释剂、一种或多种粘合剂和一种或多种崩解剂组成的颗粒内组分；和b)包含稀释剂、崩解剂、润滑剂和任选的助流剂的颗粒外组分；其中所述片剂任选地被包衣。9.根据权利要求7或权利要求8的速释片剂，其中所述片剂包含基于未包衣片剂重量的至多76重量％的颗粒内组分。10.根据权利要求4
‑
9中任一项的速释片剂，其中所述助流剂为胶体二氧化硅。11.根据权利要求7
‑
10中任一项的速释片剂，其中：a.所述颗粒内组分包括：i.1至10mg的非溶剂化的达普司他游离酸的结晶形式；ii.约5wt％的羟丙甲纤维素；iii.约1.5wt％的交联羧甲纤维素钠；和iv.重量比为约2.2至约3.6的甘露醇与微晶纤维素；b.基于所述颗粒外组分的总重量，所述颗粒外组分包括：i.约12wt％交联羧甲纤维素钠；ii.约4wt％硬脂酸镁；iii.约1.5％胶体二氧化硅；和iv.重量比约为2的甘露醇与微晶纤维素。12.根据权利要求11的速释片剂，其中所述片剂包含约1、2或4mg达普司他，并且具有约150mg...

【专利技术属性】
技术研发人员：S查托拉杰，SR克洛伊，JA麦克劳德，
申请(专利权)人：葛兰素史密斯克莱知识产权第二号有限公司，
类型：发明
国别省市：